12:47 дп - Вторник Январь 29, 2019

Иммунотерапия при раке предстательной железы


Возможности иммунотерапии рака предстательной железы

Среди современных, находящихся в стадии активного изучения и разработки, методов лечения злокачественных новообразований, наиболее перспективным является иммунотерапия.

Иммунная система способна распознавать и убивать аутологичные опухолевые клетки. Это предположение сделано на основании имеющихся сообщений о случаях спонтанной ремиссии различных опухолей. Было отмечено, что эти опухоли инфильтрируются лейкоцитами, большей частью Т-клетками [1]. Более того, существует прямая взаимосвязь между иммуносупрессией и увеличением частоты возникновения некоторых злокачественных опухолей, например, лимфом, вызванных вирусом Эпштейн-Барр, саркомы Капоши и рака шейки матки. С другой стороны, разнообразие опухолей и неминуемая их прогрессия без лечения показывает недостаточную эффективность этой природной системы защиты против злокачественных новообразований, также их способность избегать надзора иммунной системы. Таким образом, основная задача иммунотерапии рака - усилить эффективность иммунного ответа на злокачественные новообразования.

В последние годы интерес к данной проблеме переживает очередной подъем. В частности это связано с выходом на рынок противоракового вакцинного препарата Sipuleucel-T (Provenge) [2], который предназначен для терапии гормонорезистентного рака предстательной железы (ГР РПЖ). Несмотря на успехи радикальных методов лечения этого заболевания [3, 4, 5], у трети больных раком предстательной железы, диагностированным на ранней стадии, которые получили лечение стандартными методами, все же возникают метастазы [6].

Основными этапами противоопухолевого иммунного ответа являются дифференцировка Т-лимфоцитов, их активация после представления антигена антиген- презентирующими клетками (АПК) (дендритные клетки (ДК) и макрофаги), пролиферация лимфоцитов и цитотоксический эффект, направленный на клетки мишени. Иными словами, в отношении противоопухолевой активности, иммунный ответ представляет собой процесс, в котором Т-клеточная система распознает и уничтожает вновь возникшие канцерогенные клетки до того момента, как они размножились и превратились в опухоль. Направленность и выраженность иммунного ответа зависит от активности и взаимодействия цитотоксических Т-клеток (ЦТЛ), натуральных киллеров, макрофагов и ДК, а также цитокинового окружения (интерлейкинов, интерферонов, фактора некроза опухоли и других воспалительных ко-факторов). Клетки, задействованные в противостояние опухолевому процессу, секретируют интерферон, который подавляет деление опухолевых клеток и стимулирует деление иммунных клеток. В то же время этот механизм иногда дает сбой, а опухолевые клетки могут быть не распознаны иммунной системой. Считается, что опухолевые клетки могут не экспрессировать определяющие их антигены или же они могут быть окружены блокирующими Т-клеточный ответ антителами или рекрутированными опухолью иммунными клетками. Очевидно, что механизмы, направленные на предотвращение аутореактивности лимфоцитов, защищают и опухолевые клетки от действия иммунных факторов.

Сущность дифференцировки всякого лимфоцита заключается в экспрессии антигенраспознающего рецептора и необходимых дополнительных сервисных молекул. Эти молекулы как мембранные, так и секретируемые (цитокины) обеспечивают взаимодействие Т-лимфоцитов с другими клетками организма. Антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов (TCR (T-cell receptor)) кодируется генами из суперсемейства иммуноглобулинов и является гетеродимером - состоит из двух равновеликих полипептидных цепей. Неоднократная перестройка и экспрессия генов α-цепи при одной и той же β-цепи в одном тимоците оставляет шанс на то, что одна клетка может нести более одного варианта TCR. В процессе созревания на мембране тимоцитов экспрессируется одна молекул: CD4 или CD8. Тимоциты, TCR которых имеет сродство к молекулам MHC-I, экспрессируют ко-рецептор CD8, и на периферии эти Т-лимфоциты на всю свою жизнь будут иметь «паспортную» характеристику CD8+ или ЦТЛ. На тимоцитах с TCR, имеющих сродство к МНС-II, экспрессируется ко-рецептор CD4, и на периферии такие Т-лимфоциты будут CD4+ или регуляторные Т-клетки (Т-хелперы). Созревшие Т-лимфоциты мигрируют в Т-зоны периферических лимфоидных органов.

Активация лимфоцита в периферических лимфоидных тканях - это инициированные внешними сигналами, биохимические реакции внутри клетки, приводящие к активизации транскрипции определённых генов, что в свою очередь приводит к пролиферации и дифференцировке лимфоцита. Активация Т-лимфоцита антигеном осуществляется при сочетанном взаимодействии некоторых молекул на поверхности Т-лимфоцита с комплементарными на поверхности АПК клетки, обеспечивая межклеточный интерфейс. Интерфейс между Т-лимфоцитом и АПК со стороны Т-лимфоцита состоит из TCR, CD4 или CD8, CD28, CD40L, CD45, а со стороны АПК: «комплекс пептид - MHC-I или II», В-7.1 и В-7.2, CD40, CD80.

Таблица 1. Сравнение различных видов иммунотерапии рака простаты

  За Против
Дендритно-клеточные вакцины Антигенпрезентующие клетки Вызывает активный иммунный ответ Необходимость афереза / in vitro манипуляций (увеличивается стоимость и время)
Регуляторные барьеры в индивидуальном лечении
Вакцины клеток всей опухоли Множество опухолевых антигенов
Вызывает активный иммунный ответ Могут быть добавлены другие иммуностимулирующие гены (цитокины, костимулирующие молекулы)
Сложность контроля за иммунным ответом на вакцину Множественные антигены могут конкурировать за сильный иммунный ответ
Векторсвязанные вакцины Вызывает активный иммунный ответ Могут быть добавлены другие иммуностимулирующие гены (цитокины, ко­стимулирующие молекулы) Ограниченное количество опухолесвязанных антигенов Опухоли должны экспрессировать опухолеспецифические антигены
Векторсвязанные вакцины Могут обеспечить летальную нагрузку на опухоль (лучевую или токсическую) Вызывает пассивный иммунный ответ
Мишенью могут быть только поверхностные антигены

Мембранные молекулы МНС-I экспрессированы на поверхности всех ядросодержащих клеток организма, а МНС II - лишь на некоторых типах клеток - на ДК, В-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, эндотелии сосудов. Молекулы MHC-I представляют для распознавания Т-лимфоцитам внутриклеточно синтезированные пептидные антигены. В плане защиты от инфекций этот механизм работает применительно, в первую очередь к вирусным и бактериальным внутриклеточным инфекциям. Поэтому CD8+ Т-лимфоциты «рассчитаны» в первую очередь на обеспечение противовирусной защиты, так как только CD8+ Т-лимфоциты распознают пептидные антигены. В отсутствие инфекций молекулы MHC-I и МНС-II формируют комплексы с эндогенными пептидами. Т-лимфоциты способны связать только комплексы молекул МНС с пептидами, а сам антиген поглощают, перерабатывают и экспрессируют на своей поверхности АПК. В то же время, если после связывания с рецептором специфического антигена, Т-клетка не получит от АПК ко- стимуляторный сигнал «В-7 - CD28», то лимфоцит не будет активирован и перейдет в состояние анергии, в котором он рефрактерен к любой стимуляции. Этот механизм обеспечивает толерантность Т-лимфоцитов к тканям организма. По другому сценарию Т-лимфоцит выполняет несколько циклов пролиферации, после чего происходит экспрессия СD25 и CTLA-4 (характерных для Т-супрессоров, CD25+), который связывается с CD86 ДК, предотвращая активацию ЦТЛ. Данный механизм предотвращает развитие гипериммунной реакции.

Таким образом, основной задачей иммунотерапии рака является активация лимфоцитов специфичных для уничтожения раковых клеток, для чего проводятся попытки представления им антигенов опухолевых клеток различными способами. В частности, иммунотерапию рака простаты можно разделить на два основных направления: пассивная и активная иммунотерапия.

Пассивная иммунотерапия представляет собой введение активиро­ванных компонентов эффекторной иммунной системы пациентам с раком, например, введение раковоспецифических антител, лимфокин-активированных киллерных клеток и лимфоцитов, инфильтрирующих ткань опухоли [7]. Этот подход обычно комбинируется с введением цитокинов, усиливающих иммунную функцию, например, интерлейкин-2 (IL-2) или интерферон-γ[8].

Второй подход - активная иммунотерапия, включает в себя вакцинацию пациентов агентами, которые стимулируют активацию опухолеспецифических Т-клеток, основного эффекторного компонента иммунной системы. В ранних исследованиях, посвященных этой теме, использовались облученные образцы опухолей или клетки, полученные от пациента (аутологичные) или от других пациентов (аллогенные) чтобы «привить» пациентов с раком в надежде на возникновение терапевтической иммунной реакции. Характеристика антигенов опухоли позволяет определить четкие мишени для атаки Т-клеток.

Идеальные мишени для раковоспецифической иммунотерапии - антигены, экспрессиреумые клетками опухоли (раковоспецифические антигены), но не нормальными клетками. Антигены часто определяют как продукты мутантных онкогенов или генов супрессированных в опухоли (например, мутантные пептиды ras или р53). Тем не менее, большинство опухолевых антигенов в небольшом количестве экспрессируются нормальными клетками. Эти антигены можно классифицировать на тканеспецифичные и общие антигены для опухолей.

В отношении рака предстательной железы (РПЖ) в настоящее время известно несколько раковоспецифических антигенов, которые можно использовать для иммунотерапии. Это - ПСА, простатическая фосфатаза и простатспецифический мембранный антиген (PSMA). В то же время известны ряд общих для опухолей антигенов, например, MUC-1 - гликопротеид, секретируемый железистыми органами, такими как молочные железы, яичники, кишечник и предстательная железа. В клетках злокачественных опухолей MUC-1 ассоциирован с муцином, который гиперэкспрессируется на всей поверхности клетки. Клинические испытания введения вакцины муцина-1 пептида были проведены в клинике Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. В это исследование были включены двадцать пациентов с биохимическим рецидивом после ранее проведенного лечения. У всех пациентов отмечали ответ в виде секреции IgM и IgG после трех иммунизаций. Высокие титры MUC- 1 пептида поддерживались более 46 недель, и у некоторых пациентов было отмечено снижение уровня ПСА [9].

В ранних исследованиях рекомбинантной вакцины-ПСА (PROSTVAC), вводимой внутрикожно, было отмечено снижение уровня ПСА и формирование анти-ПСА антител [10], полученных in vitro путем антигенной стимуляции АПК тремя ЫХА-А2-ограниченными пептидами, полученных в результате перемещения аминокислот в секвенированной аминокислотной последовательности ПСА, что привело к стимуляции противоопухолевых ЦТЛ [11-14]. Correale P. выявил возникновение ПСА-специфической активности ЦТЛ при различных HLA-A2 - и HLA-АЗ-ограниченных эпитопов при применении олигопептидов, два из которых вызывали пептид-специфический цитотоксический иммунный ответ у пациентов РПЖ [15, 16]. Применение рекомбинантной вирусной вакцины, которая приводила к экспресии rV-ПСА у 33 мужчин с повышенным уровнем ПСА после циторедуктивной терапии, стимулировало ПСА-специфический ответ, при этом увеличивалось время до прогрессии заболевания [17].

Тем не менее, наилучшие результаты были получены после применения иммунных препаратов («вакцин»), содержащих ДК, презентующих ПСА. Были отобраны наиболее специфичные ПСА- пептиды, содержащие канонический HLA-A2-связывающий сегмент, на основании их способности стабилизировать экспрессию HLA-A2- антигенобладающей мутантной клеточной линии Т2 [18], к ним от­носят PSA141 (PSA-1 FLTPKKLQCV), 31 PSA146 (P-2 KLQCVDLHV) 32 и PSA154 (PSA-3 VISNDVCAQV) 31. Эти пептиды также способны активировать ЦТЛ, которые подавляют ПСА-экспрессирующие опухолевые клетки. Вакцина, состоящая из зрелых ДК и PSCA14, PAP299, PSMA4 и PSA154 была введена 6 пациентам с ГР РПЖ. У троих из них, которые получили шесть доз вакцины, отмечалось большее время удвоения концентрации ПСА притом, что in vitro иммунный ответ не был специфичен для ПСА154 пептида. Несколько отличающаяся вакцина, состоящая из зрелых ДК с ПСМА 14 и тремя ПСА- пептидами (ПСА-1, ПСА-2, ПСА-3) была применена у 12 пациентов с ГР РПЖ [19]. Иммунологический мониторинг показал наличие кожной реакции в виде гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ) у одного пациента при использовании одного из трех ПСА-пептидов, но при этом было зарегистрировано очень слабое образование лимфоцитов, специфичных к введенным ПСА-1-3 пептидам. Стабилизация заболевания отмечена у 6 пациентов, у одного достигнута полная ремиссия и регрессия ретропузырного лимфатического узла, несмотря на увеличение уровня ПСА. Некоторые объяснения и уточнения результатов данного исследования можно получить из другой работы, где использовался ПСА-2 146 пептид с рекомбинантным GM-CSF или внутривенным введением незрелых ДК с введенным ПСА-пептидом [20]. Выраженная реакция ГЧЗТ отмечалась более чем у 50% пациентов при применении обеих вакцин. Т-клетки у 4 из 5 пациентов демонстрировали ПСА-специфическую цитотоксиче- скую активность. В реакции с по­зитивным контрольным пептидом FluM-1 был продемонстрирован выраженный иммуногенный потенциал ПСА-пептидов, который оценивался по уровню секреции цитокинов Т-клетками, как полученных при биопсии кожи, в месте проявления ГЧЗТ, так и ПСА-пептид специфическими Т-клетками, полученными от того же пациента. При наблюдении специфического ответа, который становится явным через 14 недель и позже, было высказано предположение о наличии связи между введением вакцины и реакцией ГЧЗТ. Выраженность ГЧЗТ как параметр иммунологического ответа был оценен у 12 пациентов с ГР РПЖ при подкожном введении IFN-y и последующей инъекцией зрелых ДК, стимулированных ПСА-1, ПСА-2 или ПСА-3 пептидами. [21]. В начале исследов ания у 9 пациентов отмечалось метастатическое поражение лимфатических узлов, а у 6 имелись костные метастазы. После вакцинации у 1 пациента был зарегистрирован частичный ответ в виде 50% регрессии метастазов в лимфатических узлах, у 4 пациентов наблюдалась стабилизация заболевания, не было ответа на проводимое лечение у 1 пациента, а у 6 - констатировано прогрессирование заболевания. Снижение/стабилизация уровня ПСА выявлено у 6 пациентов. Важно, что у всех пациентов с установленным клиническим или биохимическим ответом, а также большим временем выживаемости был, в свое время, зарегистрирован выраженный ответ в виде ГЧЗТ. В заключение можно сказать, что вакцины с ПСА или ПСА-пептидами показывают выраженные, но эпизодические клинические эффекты.

Рисунок 1. (по Kiessling, 2008). Противоопухолевая вакцинация. Пациентам вводится опухолевые белки, опухолевые пептиды или ДНК, кодирующая опухолевые антигены. Они захватываются ДК, которые презентируют их Т-клеткам в региональным лимфатических узлах или ДК культивируются ex vivo после соответствующей антигенной подго- товки, затем они инъецируются пациенту. ДК активируют CD4+ и CD8+ клетки. Моноклональные антитела напрямую связываются поверхностными опухолевыми антигенами, вызывая цитолиз опухолевых клеток.
s

 

Простатическая кислая фосфатаза (РАР) - строго простатспеци- фический белок. РАР экспрессируют более чем 95% клеток предстательной железы [22]. Она также экспрессируется в костных метастазах РПЖ [23, 24]. Повышение уровня РАР связано со значительно более коротким прогнозируемым временем выживаемости, тогда как снижение уровня коррелирует с ответом на терапию. В фазе I исследования рекомбинантного РАР в качестве вакцины у 6 из 21 пациентов с РПЖ отмечался Т-клеточный ответ и клиническая стабилизация ранее прогрессировавшего заболевания [25]. В недавно проведенной фазе I/II та же ДНК вакцина у 22 пациентов с биохимическим рецидивом заболевания вызвала трудно определяемый РАР-специфичный - клеточный ответ, но при этом значимо увеличилось время удвоения концентрации ПСА [26].

ПССА (PSCA) - простатспецифический стволовой антиген prostate stem cell antigen) - поверхностный антиген, относящийся к суперсемейству Ly-6/Th-1, его наиболее близкий аналог - стволовой клеточный антиген 2 (SCA-2), который является поверхностным маркером зрелых Т-клеток. ПССА экспрессируется в желудке, пищеводе, мочевом пузыре и предстательной железе. Была исследована вакцина, состоящая из нонапептидов PSCA14, PAP299, PSMA4 и PSA154 у 6 пациентов с ГР РПЖ. У трех из них отмечалось увеличение времени удвоения концентрации ПСА, и in vitro наблюдался прямой иммунный ответ против клеток, содержащих PSCA14, и против ПССА положительных клеток линии LNCaP. В другом исследовании вакцина, состоящая из зрелых ДК с PSCA14, была введена 6 пациентам химиорезистентной формой ГР РПЖ. Стабилизация заболевания отмечалась у 6 пациентов, у одного была зарегистрирована полная ремиссия. У всех отмечалось увеличение PSCAH-специфических ЦТЛ [19].

PTH-rp - фактор, который связывает рецепторы на остеобластах и вызывает формирование костной ткани. Его экспрессия повышена при РПЖ и других эпителиальных новообразованиях, считается, что он принимает участие в развитии костных метастазов [27]. Следовательно, он может быть многообещающим иммунотерапевтическим объектом у мужчин, страдающих РПЖ и костными метастазами. Четыре HLA-A2 эпитопа вызывают ответ опухоль-специфических ЦТЛ in vitro, а два из них - in vivo [28, 29].

Одно из достижений современного применения противораковых вакцин - использование аутологичных АПК в качестве адъювантов для презентации опухолевых антигенов Т-клеткам пациента. АПК являются членами гепатопоэтического семейства, которые обладают уникальными способностями представлять антигены Т-клеткам. ДК - это разновидность АПК, которые эффективно представляют антиген, и они недавно начали использоваться в качестве средства доставки антигенов в лечении некоторых опухолей, таких как меланома и фолликулярная В-лимфома [30].

ДК с использованием мРНК успешно прошли преклинические испытания на животных [14, 31]. В линическом исследовании с участием пациентов с метастатическим РПЖ (n = 20) вакцинация проводилась каждые три или шесть недель внутрикожно и составляла 1*107 ДК, содержащих мРНК обратной транскриптазы теломеразы (hTERT) с или без мРНК лизосомсвязанного мембранного протеина-1 (LAMP). Вакцина оказалась способна индуцировать экспансию hTERT специфических ЦТЛ у 19 из 20 пациентов. Вакцины хорошо переносились. Вакцины вызывали CD8+ и CD4+ T-клеточный ответ, однако, у пациентов получавших ДК, содержащие LAMP hTERT, hTERT-специфический CD4+ T-клеточный ответ был более выраженным, чем у пациентов, получавших только hTERT (р=0,004). Более того, ЦТЛ, выделенные от пациентов, получавших LAMP и hTERT вакцину, подавляли опухолевые клетки более точно, чем ЦТЛ, выделенные от пациентов, получавших только hTERT. У пяти из шести пациентов отмечалось транзиторное отсутствие ПСА-экспрессирующих циркулирующих опухолевых клеток. Кроме того, у 5-ти пациентов, которым провели 6 циклов терапии, было отмечено кратковременное улучшение времени удвоения ПСА.

В результате применения других вакцин отмечался сходный иммунный ответ, но при этом не было достигнуто клинически значимого результата. Была проведена фаза I исследования применения аутологичных ДК, транфицированных вирусными векторами, несущими мРНК ПСА у 13 пациентов [14]. Пациенты получали три различные дозы: 1, 3 или 5*107 ДК внутривенно (три цикла, каждые две недели) с добавлением 1*107 ДК введенных подкожно. При этом не было отмечено дозозависимой токсичности, и у всех пациентов был индуцированы ПСА- специфические Т-клетки. В этом небольшом исследовании было отмечено достоверное снижение уровня ПСА на порядок у 6 из 7, ответивших на лечение пациентов.

В другом исследовании пациентам вводились аутологичные ДК с рекомбинантной ПСА (дендритофаг- rPSA) [33]. В серии девяти инъекций (три недели, три каждые две недели, три каждый месяц) 24 пациента получили от 1,31*108 до 6,5*108 клеток. Ни у одного пациента не было зарегистрировано 50% снижения уровня ПСА, но транзиторное снижение ПСА от 6 до 39% было отмечено у 11 пациентов. У 6 пациентов не было выявлено циркулирующих опухолевых клеток через 6 месяцев.

В нескольких работах оценивали эффективность добавления белка к ДК/АПК ex vivo. В некоторых исследованиях конца 90-х годов были показаны интересные клинические результаты применения простатспецифического мембранного антигена (ПСМА) [34]. В фазе II клинического исследования пациентам с метастатическим РПЖ (n = 28) вводились от 2,1*107 до 4,23*107 ДК с пептидом ПСМА [34]. У трех пациентов с метастатическим раком наблюдался частичный ответ на лечение в виде снижения уровня ПСА, при этом у двух из них было отмечено уменьшение костных проявлений заболевания. В другом исследовании у 19 из 62 пациентов (31%) был также отмечен клинически значимый ответ (на основании уровня ПСА и сканирования костей) [35]. В другом исследовании использовались зрелые ДК, презентующие ПСМА4 для лечения пациентов с ГР РПЖ. У 4 из 8 пациентов отмечался ПСМА4 зависимый ЦТЛ ответ и транзиторное снижение уровня ПСА [36]. Завершено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы (ClinicalTrials. gov:NCT00043212, NCT00005992) вакцины на основе ДК с ПСМА (DCVax, «Northwest Biotherapeutics», США) у больных ГР РПЖ, начатое в 2005 году [37].

Другая вакцина Sipuleucel-T (APC8015, Provenge®; «Dendreon», США) состоящая из аутологичных АПК с рекомбинантным фьюжнбелком простатической кислой фос- фатазы (РАР) (PA2024). РА2024 представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из человеческого РАР к которому через С-конец присоединен Т-концом GM-CSF (гранулоцитарный фактор роста), который обеспечивает проникновение белка в ДК. В комбинированной фазе I/II (n = 12/19), у трех пациентов отмечалось 50%-ное и более снижение уровня ПСА, у еще трех пациентов уровень ПСА снизился на 25-49%[38].Эта вакцина показала низкую токсичность. У 10 из 26 пациентов были обнаружены новые Т-клетки, специфичные для РАР. Более того, у пациентов с выраженным иммунным ответом к РАР отмечалась тенденция уменьшения количества случаев прогрессирования заболевания. У 20 пациентов с выраженным иммунным ответом среднее время до прогрессии составило 34 недели, по сравнению с 13 неделями у 11 пациентов, у которых не было иммунного ответа (р < 0,027). В другом исследовании Sipuleucel-T у пациентов с метастатическим раком (n = 21) был отмечен один полный ответ на лечение[39].

У этого пациента уровень ПСА снизился с 221 нг/мл до неопределяемых значений, на этом уровне оставался в течение 4 лет. Более того, у пациента отмечена полная регрессия метастатического поражения ретроперитонеальных и тазовых лимфоузлов. У двух пациентов отмечалось транзиторное снижение уровня ПСА на 25-50%. Фаза III рандомизированного контролируемого исследования (NCT00065442, NCT01133704, NCT00005947, NCT00849290) 127 пациентов с ГР РПЖ показала, что время до прогрессии в группе лечения не отличается значимо от группы плацебо (11,7 vs 10,0 мес., р = 0,052). Однако общая выживаемость в группе применения вакцины была значимо больше по сравнению с плацебо [40].Также было показано, что 3-летняя выживаемость в группе применения вакцины составила 31,7%, тогда как в группе плацебо 23,0%.

Было установлено достоверное снижение риска смерти - в течение 3 лет было на 22% больше в группе получавших иммунотерапию против группы плацебо. В группе активной терапии было получено преимущество по медиане выживаемости 4,1 мес. по сравнению с плацебо (25,8 vs 21,7 мес., р = 0,03). выживаемости в групп [41, 1].

Таким образом, иммунотерапия с применением различных типов вакцин является перспективным методом, который обязательно займет свое место в лечении РПЖ. С другой стороны, требуется проведение большого числа исследований, направленных на определение эффективности различных вакцин, а также поиск новых подходов, раковоспецических молекул и адъювантов, которые бы позволили стимулировать выработку в организме человека опухолеспецифического иммунного ответа.

Ключевые слова: рак простаты, вакцина от рака простаты, противоопухолевая вакцинация, ПСА, MUC-1, PROSTVAC, РАР, PSCA, дендритофаг-rPSA, ПСМА, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Keywords: prostate cancer, vaccination for prostate cancer, antitumor vaccine, PSA, MUC-1, PROSTVAC, РАР, PSCA, dendritofag-rPSA, PSMA, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Литература

  1. Kantoff P.W, Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson D.F., Redfern C.H., Ferrari A.C., Dreicer R., Sims R.B., Xu Y., Frohlich M.W, Schellhammer P.F.; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer // N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 363, № 5. P. 411-422.
  2. Jones G.W, Mettlin C., Murphy G.P., Guinan P., Herr H.W, Hussey D.H., Chmiel J.S., Fremgen A.M., Clive R.E., Zuber-Ocwieja K.E. Patterns of care for carcinoma of the prostate gland;results of a national survey of 1984 and 1990 // J. Am. Coll. Surg. 1995. Vol. 180, № 5. P. 545-554.
  3. Hanks G.E., Krall J.M., Hanlon A.L., Asbell S.O., Pilepich M.V., Owen J.B. Patterns of care and RTOG studies in prostate cancer: longterm survival, hazard rate observations, and possibilities of cure // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol.28, № 1. P. 39-45.
  4. Middleton R.G., Smith J.A.Jr., Melzer R.B., Hamilton P.E. Patient survival and local recurrence rate following radical prostatectomy for prostatic carcinoma // J. Urol. 1986. Vol. 136, № 2. P. 422­424.
  5. Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Cancer control and quality of life following anatomic radical retropubic prostatectomy. Results at 10 years // J. Urol. 1994.Vol. 152, № 5, Pt 2. P 1831-1836.
  6. Mitropoulos D., Kooi S., Rodriguez-Villanueva J., Platsoucas C.D. Charaterization of fresh (uncultured) tumour-inflitrating lymphocytes (TIL) and TIL-derived T cell lines from patients with renal cell carcinoma //Clin. Exp. Immunol. 1994. Vol. 97, № 2. P 321-327.
  7. Melder R.J., Whiteside T.L., Vujanovic N.L., Hiserodt J.C., Herberman R.B. A new approach to generating antitumor effectors for adoptive immunotherapy using human adherent lymphokineactivated killer cells. // Cancer Res. 1988. Vol. 48, № 12. P. 3461-3469.
  8. Topalian S.L., Solomon D., Avis F.P., Chang A.E., Freerksen D.L., Linehan WM., Lotze M.T., Robertson C.N., Seipp C.A., Simon P Immunotherapy of patients with advanced cancer using tumor- infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2: a pilot study // J. Clin. Oncol. 1988. Vol.6, № 5. P. 839-853.
  9. Slovin S.F., Kelly W.K., Scher H.I. Immunological approaches for the treatment of prostate cancer // Sem. Urol. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 53-59.
  10. Sanda M.G., Ayyagari S.R., Jaffee E.M., Epstein J.I., Clift S.L., Cohen L.K., Dranoff G., Pardoll D.M., Mulligan R.C., Simons J.W. Demonstration of a rational strategy for human prostate cancer gene therapy //J Urol. 1994. Vol.151, № 3. P. 622-628.
  11. Xue B.H., Zhang Y., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of human cytotoxic T lymphocytes specific for prostatespecific antigen // Prostate. 1997. Vol. 30. P. 73-78.
  12. Perambakam S., Xue B.H., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of Tc2 cells with specificity for prostate-specific antigen from patients with hormonerefractory prostate cancer // Cancer Immunol Immunother. 2002. Vol. 51. P. 263-270.
  13. Terasawa H., Tsang K.Y., Gulley J., Arlen P., Schlom J. Identification and characterization of a human agonist cytotoxic T lymphocyte epitope of human prostate-specific antigen // Clin Cancer Res. 2002. Vol. 8. P. 41-53.
  14. Heiser A., Coleman D., Dannull J., Yancey D., Maurice M.A., Lallas C.D., Dahm P., Niedzwiecki D., Gilboa E., Vieweg J. Autologous dendritic cells transfected with prostate-specific antigen RNA stimulate CTL responses against metastatic prostate tumors.// J Clin Invest. 2002. Vol. 109, № 3. P. 409-417.
  15. Correale P, Walmsley K., Zaremba S., Zhu M., Schlom J., Tsang K.Y. Generation of human cytolytic T lymphocyte lines directed against prostate-specific antigen (PSA) employing a PSA oligoepitope peptide // J Immunol. 1998. Vol. 161, № 6. P. 3186-3194.
  16. Harada M., Kobayashi K., Matsueda S., Nakagawa M., Noguchi M., Itoh K. Prostate-specific antigen-derived epitopes capable of inducing cellular and humoral responses in HLA-A24+ prostate cancer patients // Prostate. 2003. Vol. 57. P. 152-159.
  17. Eder J.P, Kantoff P.W, Roper K., Xu G.X., Bubley G.J., Boyden J., Gritz L., Mazzara G., Oh W.K., Arlen P., Tsang K.Y., Panicali D., Schlom J., Kufe D.W. A phase I trial of a recombinant vaccinia virus expressing prostate-specific antigen in advanced prostate cancer //Clin Cancer Res. 2000. Vol. 6, № 5. P. 1632-1638.
  18. Corman J.M., Sercarz E.E., Nanda N.K.. Recognition of prostatespecific antigen peptide determi­nants by human CD4 and CD8 T cells // Clin Exp Immunol. 1998. Vol.114. P. 166-172.
  19. Thomas-Kaskel A.K., Zeiser R., Jochim R., Robbel C., Schultze-Seemann W, Waller C.F., Veelken H. Vaccination of advanced prostate cancer patients with PSCA and PSA peptide-loaded dendritic cells induces DTH responses that correlate with superior overall survival // Int J Cancer. 2006. Vol. 119, № 10. P. 2428-2434.
  20. Perambakam S., Hallmeyer S., Reddy S., Mahmud N., Bressler L., DeChristopher P., Mahmud D., Nunez R., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of specific T cell immunity in patients with prostate cancer by vaccination with PSA146-154 peptide // Cancer Immunol Immunother. 2006. Vol. 55, № 9. P. 1033-1042.
  21. Hildenbrand B., Sauer B., Kalis O., Stoll C., Freudenberg M.A., Niedermann G., Giesler J.M., Jut- tner E., Peters J.H., Haring B., Leo R., Unger C., Azemar M. Immunotherapy of patients with hormone-refractory prostate carcinoma pretreated with interferongamma and vaccinated with autologous PSA-peptide loaded dendritic cells - a pilot study // Prostate. 2007. Vol. 67, № 5. P.500- 508.
  22. Schellhammer P.F., Hershberg R.M. Immunotherapy with autologous antigen presenting cells for the treatment of androgen independent prostate cancer // World J Urol. 2005. Vol. 23. P.47-49.
  23. Gutman E.B., Sproul E.E., Gutman A.B. Significance of increased phosphatise activity of bone at the site of osteoblastic metastases secondary to carcinoma of the prostate gland // Am J Cancer. 1936. Vol. 28. P. 485.
  24. Gutman A.B., Gutman E.B. An «acid» phosphatase occurring in the serum of patients with me­tastasizing carcinoma of the prostate gland //J Clin Invest. 1938. Vol. 17. P. 473-478.
  25. Fong L., Brockstedt D., Benike C., Breen J.K., Strang G., Ruegg C.L., Engleman E.G.. Dendritic cell-based xenoantigen vaccination for prostate cancer immunotherapy // J Immunol. 2001. Vol. 167, № 12. P.7150-7156.
  26. McNeel D.G., Dunphy E.J., Davies J.G., Frye T.P., Johnson L.E., Staab M.J., Horvath D.L., Straus J., Alberti D., Marnocha R., Liu G., Eickhoff J.C., Wilding G. Safety and immunological efficacy of a DNA vaccine encoding prostatic acid phosphatase in patients with stage D0 prostate cancer //J. Clin Oncol. 2009. Vol. 27, № 25. P. 4047-4054.
  27. Guise T.A. Parathyroid hormone-related protein andbone metastases.// Cancer. 1997. Vol. 80. P. 1572-1580.
  28. Francini G., Scardino A., Kosmatopoulos K., Lemonnier F.A., Campoccia G., Sabatino M., Pozzessere D., Petrioli R., Lozzi L., Neri P., Fanetti G., Cusi M.G., Correale P. High-affinity HLA-A(*) 02.01 peptides from parathyroid hormone-related protein generate in vitro and in vivo antitumor CTL response without autoimmune side effects // J Immunol. 2002. Vol. 169, № 9. P. 4840-4849.
  29. Yao A., Harada M., Matsueda S., Ishihara Y., Shomura H., Takao Y., Noguchi M., Matsuoka K., Hara I., Kamidono S., Itoh K. New epitope peptides derived from parathyroid hormone-related protein which have the capacity to induce prostate cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes in HLA-A2+ prostate cancer patients // Prostate. 2005. Vol.62, № 3. P. 233-242.
  30. Tjoa B.A., Murphy G.P. Development of dendritic-cell based prostate cancer vaccine // Immunol Lett. 2000. Vol.74, № 1. P 87-93.
  31. Boczkowski D., Nair S.K., Snyder D., Gilboa E. Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo // J Exp Med. 1996. Vol. 184, № 2. P. 465-472.
  32. Su Z., Dannull J., Yang B.K., Dahm P, Coleman D., Yancey D., Sichi S., Niedzwiecki D., Boczkowski D., Gilboa E., Vieweg J. Telomerase mRNA-transfected dendritic cells stimulate antigenspecific CD8+ and CD4+ T cell responses in patients with metastatic prostate cancer // J Immu­nol. 2005. Vol. 174, № 6. P 3798-3807.
  33. Barrou B., Benoit G., Ouldkaci M., Cussenot O., Salcedo M., Agrawal S., Massicard S., Bercovici N., Ericson M.L., Thiounn N. Vaccination of prostatectomized prostate cancer patients in bio­chemical relapse, with autologous dendritic cells pulsed with recombinant human PSA // Cancer Immunol Immunother. 2004. Vol. 53, № 5. P. 453-460.
  34. Murphy G.P., Tjoa B.A., Simmons S.J., Rogers M.K., Kenny G.M., Jarisch J. Higherdose and less frequent dendritic cell infusions with PSMA peptides in hormone-refractory metastatic prostate cancer patients // Prostate. 2000. Vol. 43, № 1. P. 59-62.
  35. Tjoa B.A., Simmons S.J., Elgamal A., Rogers M., Ragde H., Kenny G.M., Troychak M.J., Boynton A.L., Murphy G.P. Followup evaluation of a phase II prostate cancer vaccine trial // Prostate. 1999. Vol. 40, № 2. P. 125-129.
  36. Fuessel S., Meye A., Schmitz M., Zastrow S., Linne C., Richter K., Lobel B., Hakenberg O.W, Hoelig K., Rieber E.P., Wirth M.P Vaccination of hormone-refractory prostate cancer patients with peptide cocktail-loaded dendritic cells: results of a phase I clinical trial // Prostate. 2006. Vol. 66, № 8. P. 811-812.
  37. Prostate cancer vaccine-Northwest Biotherapeutics: CaPVax, DC1/HRPC, DCVax-Prostate // BioDrugs. 2002. Vol. 16, № 3. P. 226-227.
  38. Small E.J., Fratesi P., Reese D.M., Strang G., Laus R., Peshwa M.V., Valone F.H. Immunotherapy of hormone-refractory prostate cancer with antigen-loaded dendritic cells // J Clin Oncol. 2000. Vol. 18, № 23. P. 3894-3903.
  39. Burch P.A., Croghan G.A., Gastineau D.A., Jones L.A., Kaur J.S., Kylstra J.W, Richardson R.L., Valone F.H., Vuk-Pavlovic S. Immunotherapy (APC8015, Provenge®) targeting prostatic acid phosphatase can induce durable remission of metastatic androgen-independent prostate cancer: A phase 2 trial // Prostate. 2004. Vol. 60, № 3. P. 197-204.
  40. Small E.J., Schellhammer P.F., Higano C.S., Redfern C.H., Nemunaitis J.J., Valone F.H., Verjee S.S., Jones L.A., Hershberg R.M. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24, № 19. P 3089-3094.
  41. Higano C.S., Schellhammer P.F., Small E.J., Burch P.A., Nemunaitis J., Yuh L., Provost N., Frohlich M.W. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer // Cancer. 2009. Vol. 115, № 16. P 3670-3679.
Прикрепленный файлРазмер
Скачать статью213.6 кб

Иммунотерапия рака предстательной железы - Лечение рака в Израиле с ONCORU

Применение иммунотерапии при различных видах рака

На данный момент онкологам доступны разные виды иммунотерапии:

  • Моноклональные антитела. Эти препараты представляют собой искусственные аналоги иммунной системы. Каждое из них имеет конкретную мишень — определенное вещество, вырабатываемое раковыми клетками.
  • Ингибиторы контрольных точек. Контрольные точки — вещества, которые подавляют работу иммунитета. В норме они нужны для того, чтобы иммунная система не атаковала здоровые ткани. Раковые клетки часто используют контрольные точки для «маскировки». Ингибиторы снимают этот блок, после чего опухоль подвергается атаке.
  • Противораковые вакцины. Организм можно привить не только против инфекций, но и против рака. Первая такая вакцина была одобрена в Америке еще в 2010 году. Пациенту вводят вещества, которые вырабатывают опухолевые клетки, чтоб стимулировать иммунный ответ.
  • Модуляторы работы иммунитета. Обычно такие лекарства включают интерфероны, интерлейкины, факторы роста. Они улучшают работу иммунитета неспецифически — то есть не против каких-то определенных компонентов раковых клеток, а в общем.
  • Клеточная иммунотерапия. Это направление показало успехи в некоторых исследованиях. Суть в том, что у пациента берут собственные иммунные клетки, активируют их против компонентов опухоли, затем размножают новый активированный клон в лаборатории и возвращают в организм больного. Такой «десант» начинает агрессивно атаковать раковые клетки. Это помогает уменьшить или полностью уничтожить опухоль.

Многие ученые считают, что за иммунотерапией будущее в лечении рака. Исследования в этом направлении продолжаются, в лабораториях разрабатывают и тестируют новые препараты.

Как уже было сказано, при любых формах и стадиях может применяться иммунотерапия.

Радиотерапия и химиотерапия вызывают много побочных эффектов, переносятся тяжело. А при иммунотерапии этого не наблюдается. Учеными разрабатываются постоянно новые препараты, которые подразделяются по группам. Рассмотрим, какие средства могут быть назначены при различных раковых болезнях:

  • При раке легкого – Patritumab, Bavituximab, Rilotumumab.
  • При раке почки – препарат MPDL3280A, препарат CT-011, Nivolumab.
  • При раке простаты — PROSTVAC-VF, Sipuleucel-T, Ipilimumab, вакцина GVAX, ProstAtak.
  • При раке желудка — препарат SU11248. Онкология желудка особенно хорошо реагирует на иммунотерапию.

Как применяется иммунотерапия рака на разных стадиях?

 Часто больные обращаются в медицинское учреждение за помощью, когда заболевание уже находится в запущенном состоянии. На данном этапе обычно появляются метастазы, поэтому общепринятые методы лечения не дают желаемого результата. Объем злокачественных клеток стремительно увеличивается, что приводит к летальному исходу пациента.

 Традиционное лечение даже с применением агрессивных вариантов облучения и химиотерапии не может переломить негативный ход заболевания. Клеточная иммунотерапия дает возможность организму восстановить противораковую функцию иммунной системы.

1. Забор опухолевой ткани или венозной крови, или стволовых клеток у пациента.

2. Создание противоопухолевой вакцины.

3. Вакцинация пациента.

4. Рассматривается возможность применения химиотерапии.

5. Использование дезоксината для выведения токсинов после процедур химиотерапии.

 Благодаря данному лечению в 1,5–2 раза можно снизить число злокачественных клеток, это влечет значительное уменьшение опухолевого образования или полный регресс злокачественного процесса.

Целесообразность иммунотерапии заключается в борьбе со злокачественными новообразованиями, а также онкогематологическими болезнями. Лечит рак на любой стадии, в том числе и на самой поздней. А традиционные методы в онкологии способны победить заболевание только на ранних стадиях.

Рассмотрим, как применяется иммунотерапия при онкологии на различных стадиях:

  • Болезнь на первой стадии заключается только в появлении злокачественных клеток, на второй образуется локализованная опухоль. Применяется чаще всего хирургическое лечение, радио- и химиотерапия. Иммунотерапию назначают в качестве дополнительного средства.
  • Хоспис для онкологических больных – это то место, где пребывают безнадежные пациенты, у которых последняя стадия рака. Здесь по возможности продлевают жизнь, в том числе при помощи иммунотерапии.
  • На третьей стадии рака происходит метастазирование. Последняя или четвертая стадия болезни проявляется рецидивами. Заболевание на данных этапах уже трудноизлечимо при помощи только традиционных способов, поэтому иммунотерапию применяют как основной метод лечения.

Методы проведения иммунотерапии при лечении онкологии

В отличие от иммунотерапии, химиотерапия, радиооблучение оказывают губительное влияние на иммунитет. Его необходимо восстанавливать с помощью укрепляющих витаминов, фитотерапии, здорового образа жизни. Но самостоятельно разрабатывать программу восстановления внутренних резервов организма не рекомендуется, это делается при согласовании с лечащим врачом.

Схема восстановительных мероприятий для иммунной системы предполагает лечение природными адаптогенами и антиоксидантами. Дополнительную терапию игнорировать нельзя. Она защищает ослабленный организм от внутренних, внешних факторов, провоцирующих развитие онкологии.

От состояния иммунной системы человека зависит исход многих заболеваний. Для победы над недугом необходимо сделать так, чтобы организм активизировался. При помощи собственных защитных ресурсов он будет бороться с опухолью.

Что представляет собой иммунотерапия? В организм вводят биологические препараты, обладающие противоопухолевой активностью. Их так и называют — противоопухолевые средства.

В данных медикаментах присутствует определенное количество следующих действующих веществ:

  • цитокинов;
  • моноклональных антител.

При попадании в организм они начинают уничтожать злокачественные клетки, одновременно с этим система питания опухоли оказывается перекрытой.

Иммунотерапия становится все более распространенной в мире. Врачи склонны к применению стимуляции иммунитета при лечении большого количества онкологических болезней.

Но этот метод является довольно молодым в терапии рака. Только последние десять лет его применяют наиболее активно. Иммунотерапия при раке кожи хорошо зарекомендовала себя.

Стоимость курса иммунотерапии

Иммунотерапия отличается от химиотерапии только по одному аспекту. Она индивидуальна.

Иммунотерапевтический алгоритм лечения подбирается каждому конкретному больному в соответствии с состоянием защитного механизма. Задача иммунотерапии в онкологии — поддержка и пробуждение внутренних резервов организма на противодействие болезни.

Химиотерапия сопровождается иммунологической схемой приёма препаратов, укрепляющих иммунитет.

При локализации злокачественной опухоли в разных органах стандарт медицинской помощи бывает похожим. Различия предполагаются по комбинациям, алгоритму применения.

Онкологическая иммунотерапия считается дорогим лечением, поскольку проводится веществами получаемыми при сложных биотехнологиях. Применяются новейшие разработки генетики, молекулярной химии.

Препараты получаются лабораторным способом, они применимы для конкретного больного, против определённого рака. Программа бывает разной, зависит от стадии болезни, степени метастазирования, разрастания опухоли.

Онкология требует сложного алгоритма лечения, в процессе участвуют различные специалисты, нужна дорогостоящая диагностика. Это сказывается на цене курса иммунотерапии.

Рак легких — одно из самых распространенных онкологических заболеваний. По заболеваемости и уровню смертности он занимает первое место у мужчин и третье место у женщин.

Почти 20% пациентов, умерших от злокачественных опухолей, погибли от рака легкого. В группе повышенного риска находятся курильщики в возрасте старше 50 лет.

На каждые 3–4 миллиона выкуренных сигарет приходится одна смерть от рака легких.

Меланома — далеко не самая распространенная (всего 2%) форма рака кожи, но она очень агрессивна и чаще других опухолей приводит к смерти. Так, в 2012 году в мире было диагностировано 232 000 новых случаев меланомы, 55 000 больных погибли. Меланома рано метастазирует, после чего многие методы лечения становятся неэффективны.

На поздних стадиях для лечения меланомы применяют пембролизумаб (Кейтруда), ипилимумаб (Ервой), ниволумаб (Опдиво).

При раке желудка I–III стадии основным методом лечения является хирургическое удаление опухоли, нередко его дополняют курсом химиотерапии и лучевой терапии. На IV стадии, когда опухоль распространяется за пределы органа и дает метастазы, шансы на полную ремиссию стремятся к нулю.

В таких случаях проводят лечение, направленное на замедление роста опухоли, сокращение её размеров, продление жизни пациента.

Именно на IV стадии, когда рак желудка не реагирует на другие виды лечения, может принести пользу иммунотерапия. Эффективны такие препараты, как трастузумаб и рамуцирумаб.

В настоящее время исследования в отношении иммунотерапии при раке желудка ведутся в четырех основных направлениях: ингибиторы контрольных точек, таргетная иммунотерапия моноклональными антителами, противораковые вакцины и клеточная иммунотерапия.

При лечении рака почек иммунотерапией применяет две группы иммунопрепаратов:

  • Цитокины — белки, которые активируют иммунную систему и заставляют её бороться с раком. Для лечения применяют искусственно синтезированные аналоги этих белков: интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-альфа.
  • Ингибиторы контрольных точек. Контрольные точки — это особые молекулы иммунной системы, которые она использует, чтобы сдерживать себя от атаки здоровых клеток. Иногда они мешают бороться против опухолевых клеток. При раке почек применяют Ниволумаб (Опдиво) — он блокирует PD-1, белок, который находится на поверхности T-лимфоцитов.

Лечение иммунотерапевтическими препаратами имеет некоторые общие моменты с химиотерапией. Такое сходство заключается в том, что клетки опухоли погибают в пределах органов и тканей тела, и организму приходится избавляться от них, как от чужеродного вредоносного материала. Это очень ресурсоёмкая задача, поэтому пациент может испытывать симптомы, вызванные перенапряжением различных систем организма. 

Несомненное преимущество иммунотерапии в том, что она зачастую работает в случаях, когда неэффективны другие виды лечения. Иммунопрепараты могут усилить основную терапию, существенно повысить шансы на успешную борьбу с раком.

В отличие от химиопрепаратов, они не атакуют все быстро размножающиеся клетки подряд, у них есть четко определенная «мишень», поэтому они реже вызывают побочные эффекты. Наконец, иммунотерапия «обучает» иммунную систему распознавать и атаковать опухолевую ткань — это обеспечивает долгосрочный эффект и помогает снизить риск рецидива.

Однако, не всё так гладко. У иммунопрепаратов есть и минусы.

Они работают далеко не у всех пациентов. Иногда опухоль удается уничтожить полностью, а иногда — лишь замедлить её рост. Ученые пока не могут объяснить, почему результаты лечения бывают такими разными.

Несмотря на то, что побочные эффекты встречаются не так часто, как при химиотерапии, иногда они могут быть весьма серьезными. Иммунотерапия — это всегда длительное лечение.

Со временем иммунопрепарат, который помогал пациенту ранее, может перестать работать. К минусам можно отнести и достаточно высокую стоимость иммунотерапии при раке.

Таким образом, в каждом случае решение нужно принимать индивидуально. Прежде чем назначить иммунотерапию, врач обязательно взвесит все возможные преимущества и риски.

Ещё один минус иммунотерапии — она подходит не для всех типов рака. Существует не так много онкологических диагнозов, для которых разработан препарат, который способен точно и эффективно воздействовать на клетки данного рака.

Однако это путь, по которому онкология продолжает идти, открывая всё новые и новые препараты и их комбинации, которые способны воздействовать на новые виды опухоли. Всё остальное – это исключительно преимущества, которые могут отменить остальные виды лечения уже в обозримом будущем.

Иммунотерапия – это самый современный медикаментозный метод лечения рака. Стоимость иммунотерапии рака немаленькая. Особенно в сравнении с другими известными методами. Стоимость лечения зависит от вида применяемого иммунопрепарата, типа и стадии опухоли, ее степени агрессивности. Высокая цена иммунотерапии связана с тем, что производство иммунопрепаратов – сложный и дорогой процесс.

 Иммунитет позволяет защититься от внутренних врагов (различные видоизменившиеся клетки) и внешних (микробы, вирусы), способных размножаться бесконтрольным путем.

 В человеческом организме ежедневно образуется несколько тысяч раковых клеток, и иммунитет должен быстро обнаружить их развитие и полностью подавить. Если он не справляется со своими функциями, опухоль в итоге начинает вырабатывать вещества, которые существенно снижают защитные способности организма. У большей части онкобольных диагностируют подавленный иммунитет.

 Исследования, проведенные учеными, доказывают, что значительное влияние на восстановление противораковой функции иммунитета могут оказывать дендритные клетки и Т-лимфоциты.

 Применяется с целью лечения меланомы на стадиях, когда проявляются метастазы. Данная методика позволяет существенно и очень быстро усилить способности иммунитета к противодействию злокачественным образованиям.

 Активность ТИЛ-клеток в 75 раз выше аналогичных показателей лимфоцитов. Из удаленных тканей опухоли получают ТИЛ-клетки, их помещают в специально подготовленную среду, чтобы они могли развить противоопухолевые способности. После этого в кровь пациента возвращают значительно усиленные и размноженные ТИЛ-клетки.

 T-хелперы относятся к числу самых активных телец иммунной системы, которые формируют адаптивный иммунитет. Сферы применения Т-клеточной иммунотерапии: лечение раковых образований, аутоиммунных заболеваний, ВИЧ и других сложных вирусов.

1. С использованием клеток, полученных из организма больного.

2. С использованием донорских клеток.

Организм учится распознавать раковые клетки и уничтожать их благодаря иммунотерапии. Препараты, которые при этом используются, не являются токсичными. Поэтому как таковых побочных эффектов не наблюдается, таких как, например, дает химиотерапия или облучение при онкологии. Последствия достаточно неприятные. Они проявляются следующими симптомами:

  • тошнотой и рвотой;
  • диареей;
  • проблемой с кожей;
  • полной потерей волос;
  • слабостью.

Но в небольшом числе случаев организм может отреагировать следующими симптомами и на иммунотерапию:

  • Воспалением слизистых.
  • Тошнотой.
  • Сыпью или любыми другими аллергическими реакциями.
  • Низким давлением.

Иммунотерапия может объединяться с другими способами лечения онкологии, что усилит воздействие на раковые клетки.

При помощи радиоиммунотерапии, к примеру, борются с раком. Происходит фиксация радиоактивного изотопа к моноклональным антителам или активация Т-хелперов радиомагнитными частицами. Израильский институт имени Вайцмана создал впервые вакцину для терапии лейкемии (рак крови). Испытания ее были успешными, поэтому она запущена в производство. Патент принадлежит западным фармацевтическим компаниям.

Многих интересует вопрос о том, как называется анализ на раковые клетки. Его часто именуют анализом на онкомаркеры. Специалистом лаборатории оцениваются некоторые из них, по их наличию можно судить о работе внутренних органов.

Новые исследования подтвердили, что раковая опухоль может быть уничтожена определенными патогенными микроорганизмами. К ним относят:

  • вирусы;
  • клостридии;
  • различные бактерии;
  • дрожжевые грибки и т. д.

На их основе создаются векторные противоопухолевые вакцины. Если эти микроорганизмы обработать определенным способом в условиях лаборатории, то организм не заболеет. А вот резкая выработка иммунных тел произойдет. Эти иммунные тела являются, в том числе, противоопухолевыми.

Противоопухолевые вакцины

 Применение методики вакцинации позволяет восстановить противоопухолевый иммунитет человека и предотвратить развитие и распространение онкопатологии. Вакцины могут включать в себя клетки опухоли или антигены.

Клеточные вакцины создаются из раковых клеток больного. После изъятия их обрабатывают специальным способом.

При достижении стадии, когда клетки неспособны совершать деление, их вводят в тело больного для формирования особого иммунитета.

Иммунотерапия рака простаты - Научно-исследовательский институт рака (CRI)

Целевые антитела - это белки, вырабатываемые иммунной системой, которые могут быть настроены для нацеливания на определенные маркеры раковых клеток, чтобы нарушить злокачественную активность, особенно безудержный рост. Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) снабжены противораковыми препаратами, которые они могут доставлять в опухоли. Биспецифические антитела к Т-клеткам (BiTE) связывают как раковые клетки, так и Т-клетки, чтобы помочь иммунной системе реагировать более быстро и эффективно.Мишени антител, оцениваемые в клинических испытаниях рака простаты, включают:

  • Ангиопоэтин: этот путь может способствовать росту кровеносных сосудов в опухолях
  • DLL / Notch: путь, который может способствовать росту клеток
  • HER2: путь, который контролирует рост клеток и обычно сверхэкспрессируется при раке и связан с метастазами
  • TROP2: белок, который обычно сверхэкспрессируется при раке и, по-видимому, способствует самообновлению, пролиферации, инвазии и выживанию раковых клеток
  • VEGF / VEGF-R: путь, который может способствовать образованию кровеносных сосудов в опухолях

Противораковые вакцины разработаны для того, чтобы вызывать иммунный ответ против опухолеспецифических или связанных с опухолью антигенов, побуждая иммунную систему атаковать раковые клетки, несущие эти антигены.Вакцины против рака могут быть сделаны из множества компонентов, включая клетки, белки, ДНК, вирусы, бактерии и небольшие молекулы. Цели противораковой вакцины, оцениваемые в ходе клинических испытаний рака простаты, включают:

  • 5T4: антиген, часто экспрессируемый несколькими различными типами рака
  • CEA: белок, участвующий в клеточной адгезии, который обычно вырабатывается только до рождения, но часто аномально экспрессируется при раке и может способствовать метастазированию
  • PAP: фермент, вырабатываемый клетками простаты, который часто избыточно продуцируется опухолями простаты
  • ПСА: фермент, вырабатываемый клетками простаты, который часто избыточно продуцируется опухолями простаты
  • Сурвивин : белок, который может предотвратить клеточную гибель и избыточно экспрессируется рядом типов раковых клеток
  • опухолевые антигены (TAA): белков, часто экспрессируемых на аномально высоких уровнях на опухолевых клетках, которые могут использоваться для их нацеливания; также обнаруживается на нормальных клетках на более низких уровнях

Адоптивная клеточная терапия берет собственные иммунные клетки пациента, расширяет или иным образом изменяет их, а затем повторно вводит их пациенту, где они могут искать и уничтожать раковые клетки.В терапии CAR Т-клетками Т-клетки модифицируются и снабжены химерными антигенными рецепторами (CAR), которые обеспечивают превосходную противораковую активность. Естественные клетки-киллеры (NK) и лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL), также могут быть усилены и повторно введены пациентам. Цели клеточной иммунотерапии, оцениваемые в клинических испытаниях рака простаты, включают:

  • PSCA: поверхностный белок, который обнаруживается на нескольких типах клеток и часто сверхэкспрессируется раковыми клетками
  • PSMA: поверхностный белок, обнаруженный в клетках простаты, который часто сверхэкспрессируется клетками рака простаты

Иммуномодуляторы управляют «тормозами» и «педалями газа» иммунной системы.Ингибиторы контрольных точек нацелены на молекулы иммунных клеток, чтобы вызвать новые или усилить существующие иммунные ответы против рака. Цитокины регулируют созревание, рост и реакцию иммунных клеток. Адъюванты могут стимулировать метаболические пути, обеспечивая более длительную защиту или продуцируя больше антител. Цели иммуномодулятора, оцениваемые в клинических испытаниях рака мочевого пузыря, включают:

  • CD73 или A2AR: , блокирование этих путей может помочь предотвратить выработку иммуносупрессивного аденозина
  • CTLA-4: , блокирующий этот путь, может способствовать расширению и диверсификации противораковых Т-клеток
  • ICOS: активация этого костимулирующего пути на Т-клетках может способствовать усилению иммунного ответа против рака
  • IDO: , блокирование активности этого фермента может помочь предотвратить подавление Т-клеток, борющихся с раком
  • LAG3: , блокирующий этот путь, может помочь предотвратить подавление противораковых Т-клеток
  • OX40: активация этого костимулирующего пути может способствовать выживанию Т-клеток после активации
  • PD-1 / PD-L1: , блокирующий этот путь, может помочь предотвратить «истощение» Т-клеток, борющихся с раком, и может восстановить активность уже истощенных Т-клеток
  • Толл-подобных рецепторов (TLR): активация этих рецепторов врожденного иммунитета может помочь стимулировать вакциноподобные ответы против опухолей

Онколитическая вирусная терапия использует вирусы, которые часто, но не всегда, модифицируются, чтобы инфицировать опухолевые клетки и вызвать их самоуничтожение.Это может привлечь внимание иммунных клеток к устранению основной опухоли и, возможно, других опухолей по всему телу. В число вирусных платформ, оцениваемых в клинических испытаниях рака простаты, входят:

  • Аденовирус: семейство распространенных вирусов, которые могут вызывать широкий спектр обычно легких эффектов, включая боль в горле, усталость и симптомы простуды
  • Вирус простого герпеса: вирус, который может вызывать образование язв во рту и половых органах
  • Реовирус: семейство вирусов, которые могут поражать желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути у ряда видов животных
.

Иммунотерапия рака - Национальный институт рака

Иммунотерапия - это вид лечения рака, который помогает вашей иммунной системе бороться с раком. Иммунная система помогает вашему телу бороться с инфекциями и другими заболеваниями. Он состоит из лейкоцитов и органов и тканей лимфатической системы.

Иммунотерапия - это вид биологической терапии. Биологическая терапия - это вид лечения, при котором для лечения рака используются вещества, полученные из живых организмов.

на этой странице

Как иммунотерапия работает против рака?

Иммунотерапия: как иммунная система борется с раком

Иммунотерапия: как иммунная система борется с раком

Узнайте о неспецифической иммунной стимуляции, терапии с переносом Т-клеток и ингибиторах иммунных контрольных точек, которые представляют собой 3 типа иммунотерапии, используемых для лечения рака.

В рамках своей нормальной функции иммунная система обнаруживает и уничтожает аномальные клетки и, скорее всего, предотвращает или сдерживает рост многих видов рака. Например, иммунные клетки иногда обнаруживаются в опухолях и вокруг них. Эти клетки, называемые лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль, или TIL, являются признаком того, что иммунная система реагирует на опухоль. Люди, чьи опухоли содержат TIL, часто чувствуют себя лучше, чем люди, чьи опухоли не содержат их.

Несмотря на то, что иммунная система может предотвратить или замедлить рост рака, у раковых клеток есть способы избежать разрушения иммунной системой.Например, раковые клетки могут:

  • Имеют генетические изменения, которые делают их менее заметными для иммунной системы.
  • На поверхности есть белки, которые отключают иммунные клетки.
  • Измените нормальные клетки вокруг опухоли, чтобы они мешали тому, как иммунная система реагирует на раковые клетки.

Иммунотерапия помогает иммунной системе лучше бороться с раком.

Какие виды иммунотерапии?

Для лечения рака используются несколько видов иммунотерапии.К ним относятся:

  • Ингибиторы иммунных контрольных точек , которые представляют собой препараты, блокирующие иммунные контрольные точки. Эти контрольные точки являются нормальной частью иммунной системы и не дают иммунным ответам быть слишком сильными. Блокируя их, эти препараты позволяют иммунным клеткам сильнее реагировать на рак.

    Узнайте больше об ингибиторах иммунных контрольных точек.

  • Терапия с переносом Т-клеток - это лечение, которое повышает естественную способность ваших Т-клеток бороться с раком.При этом лечении из опухоли берутся иммунные клетки. Те, которые наиболее активны против вашего рака, выбираются или изменяются в лаборатории, чтобы лучше атаковать ваши раковые клетки, выращиваются большими партиями и вводятся обратно в ваше тело через иглу в вене.

    Терапия с переносом Т-клеток может также называться адоптивной клеточной терапией, адоптивной иммунотерапией или иммуноклеточной терапией.

    Узнайте больше о терапии с использованием переноса Т-клеток.

  • Моноклональные антитела , которые представляют собой белки иммунной системы, созданные в лаборатории и предназначенные для связывания со специфическими мишенями на раковых клетках.Некоторые моноклональные антитела маркируют раковые клетки, чтобы они были лучше видны и уничтожены иммунной системой. Такие моноклональные антитела являются разновидностью иммунотерапии.

    Моноклональные антитела также могут называться терапевтическими антителами.

    Узнайте больше о моноклональных антителах.

  • Лечебные вакцины , которые работают против рака, усиливая реакцию вашей иммунной системы на раковые клетки. Лечебные вакцины отличаются от тех, которые помогают предотвратить заболевание.

    Узнайте больше о вакцинах для лечения рака.

  • Модуляторы иммунной системы , которые усиливают иммунный ответ организма против рака. Некоторые из этих агентов влияют на определенные части иммунной системы, тогда как другие влияют на иммунную систему в более общем смысле.

    Узнайте больше о модуляторах иммунной системы.

Какие виды рака лечат с помощью иммунотерапии?

Каковы побочные эффекты иммунотерапии?

Иммунотерапия может вызывать побочные эффекты, многие из которых происходят, когда иммунная система, которая была усилена для борьбы с раком, также действует против здоровых клеток и тканей в вашем теле.

Узнайте больше о побочных эффектах иммунотерапии.

Как проводится иммунотерапия?

Различные формы иммунотерапии могут проводиться по-разному. К ним относятся:

  • Внутривенно (IV)
    Иммунотерапия вводится непосредственно в вену.
  • Устный
    Иммунотерапия проводится в таблетках или капсулах, которые вы проглатываете.
  • Для местного применения
    Для иммунотерапии используется крем, который вы втираете в кожу.Этот вид иммунотерапии можно использовать при очень ранних стадиях рака кожи.
  • Внутрипузырный
    Иммунотерапия проходит непосредственно в мочевой пузырь.

Куда вы ходите на иммунотерапию?

Вы можете пройти иммунотерапию в кабинете врача, клинике или амбулаторном отделении больницы. Амбулаторный означает, что вы не ночуете в больнице.

Как часто вы получаете иммунотерапию?

Как часто и как долго вы будете получать иммунотерапию, зависит от:

  • Ваш тип рака и степень его распространенности
  • Тип иммунотерапии, которую вы получаете
  • Как ваше тело реагирует на лечение

Вы можете проходить лечение каждый день, неделю или месяц.Некоторые виды иммунотерапии проводятся циклами. Цикл - это период лечения, за которым следует период отдыха. Период отдыха дает вашему организму шанс восстановиться, отреагировать на иммунотерапию и построить новые здоровые клетки.

Как узнать, работает ли иммунотерапия?

Вы будете часто посещать врача. Он или она проведет вам медицинский осмотр и спросит, как вы себя чувствуете. Вам будут сданы медицинские анализы, такие как анализы крови и различные виды сканирования.Эти тесты позволят измерить размер опухоли и выявить изменения в вашей крови.

Каковы текущие исследования в области иммунотерапии?

Исследователи сосредоточили свое внимание на нескольких основных областях улучшения иммунотерапии, в том числе:

  • Поиск решений для сопротивления.
    Исследователи тестируют комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и других видов иммунотерапии, таргетной терапии и лучевой терапии для преодоления устойчивости к иммунотерапии.
  • Поиск способов прогнозирования ответа на иммунотерапию.
    Лишь небольшая часть людей, получающих иммунотерапию, откликнется на лечение. Поиск способов предсказать, какие люди ответят на лечение, является важной областью исследований.
  • Узнайте больше о том, как раковые клетки уклоняются от иммунных реакций против них или подавляют их.
    Лучшее понимание того, как раковые клетки обходят иммунную систему, может привести к разработке новых лекарств, блокирующих эти процессы.
  • Как уменьшить побочные эффекты лечения иммунотерапией.

Как вы находите клинические испытания иммунотерапии?

Чтобы найти клинические исследования, связанные с иммунотерапией, посетите раздел «Найдите клинические испытания, поддерживаемые NCI» или позвоните в информационную службу рака, контактный центр NCI, по телефону 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Список клинических исследований рака

NCI включает все клинические испытания, проводимые при поддержке NCI в США и Канаде, включая Клинический центр NIH в Бетесде, штат Мэриленд.

,

Иммунотерапия как многообещающий метод лечения рака простаты: систематический обзор

  • Журналы
  • Публикуйте с нами
  • Партнерские отношения с публикациями
  • О нас
  • Блог

Журнал иммунологических исследований

+ Журнал авторов Обзор журнала Редактор журналаFornal Обзор IssuesSubmitJournal of Immunology Research / 2017 / СтатьяСтатьи Разделы

На этой странице

АннотацияВведениеВыводыКонфликт интересов СсылкиАвторское право ,

Смотрите также