12:47 дп - Вторник Январь 29, 2019

Кастрационно резистентный рак предстательной железы


Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы | Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д., Фастовец С.В., Кравцов И.Б.

Статья посвящена современной стратегии лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Для цитирования. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д. и др. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2016. No 8. С. 476–479.

     Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее часто встречаемой форм злокачественных новообразований у мужчин. В структуре всех онкологических заболеваний РПЖ составляет 15%. В 2012 г. всего в мире было диагностировано примерно 1 111 200 новых случаев заболевания [1]. Начиная с 1990-х годов широкое использование простатического специфического антигена (ПСА) оказало значительное влияние как на показатели заболеваемости, так и на раннюю диагностику РПЖ. В большинстве случаев лечение локализованных форм РПЖ характеризуется благоприятными показателями 10-летней выживаемости. Тем не менее у некоторых больных выявляются распространенные или метастатические формы заболевания на момент постановки диагноза или после проведения начальной терапии, что требует системного лечения, включая химиотерапию. Согласно наблюдениям, за период с 2004 по 2010 г. у 81% больных РПЖ в США были диагностированы локализованные или местно-распространенные формы заболевания, и только у 12 и 4% пациентов были выявлены соответственно регионарные и отдаленные метастазы [2]. Достижения в области клинических исследований привели к разработке нескольких стратегий ведения больных РПЖ. Целью данного обзора является обобщение текущих стандартов медицинской помощи при гормоно-чувствительных и кастрационно-резистентных формах рака предстательной железы (КРРПЖ) в свете появившихся новых лекарственных методов лечения.
     В отличие от многих других злокачественных опухолей неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не является утвержденным стандартом в лечении РПЖ. В течение последних двух десятилетий в качестве системной химиотерапии при метастатическом КРРПЖ (мКРРПЖ) были утверждены препараты таксанового ряда: доцетаксел и кабазитаксел. В 2015 г. в итоге систематического анализа данных всех имеющихся клинических исследований и публикаций на конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU) в Мадриде были опубликованы рекомендации для ведения пациентов с мКРРПЖ [3]. Основным препаратом для использования в качестве первой и второй линий лечения мКРРПЖ является доцетаксел. Американская ассоциация урологии (AUA) также рекомендует химиотерапевтическое лечение на основе доцетаксела, но, главным образом, в терапии симптоматического мКРРПЖ [4]. Митоксантрон же был рекомендован больным мКРРПЖ с удовлетворительным соматическим статусом, а также тем, кто по каким-либо причинам не имеет возможности получать доцетаксел. Химиотерапия, включающая митоксантрон, улучшает качество жизни больных, но не увеличивает показатели выживаемости.
    Кастрационная терапия в сочетании с дистанционной лучевой терапией обеспечивает значительный и устойчивый положительный клинический эффект у мужчин с локализованным и местно-распространенным РПЖ. У большинства же пациентов с метастатическим заболеванием, которые получают длительную андроген-депривационную терапию (АДТ), со временем развивается резистентность к гормональной терапии, как это происходит при большинстве гормонозависимых злокачественных опухолей. На сегодняшний день только два исследования оценили использование химиотерапии в качестве медикаментозной опции к дистанционной лучевой терапии. Однако в настоящее время практика показывает, что эта терапевтическая стратегия генерирует только неубедительные результаты в плане клинических исходов и дополнительной токсичности. В исследовании GETUG 12 было рандомизировано 413 пациентов с местно-распространенными формами РПЖ. Проводилась дистанционная лучевая терапия в сочетании с неоадъювантной АДТ и доцетакселом, эстрамустином и преднизоном или только гормоно-лучевая терапия [5]. В исследовании не отмечалось статистически достоверной разницы в общей выживаемости (ОВ) при медиане наблюдения 7,6 года. В клиническом исследовании RTOG 99-02 оценили дополнительное преимущество комбинации паклитаксела, этопозида и эстрамустина в сочетании с долгосрочной гормональной и дистанционной лучевой терапией в сравнении с АДТ и лучевой терапией у 397 больных с высоким риском прогрессирования РПЖ. Исследование было прекращено досрочно из-за высокой частоты нежелательных явлений в виде тромбоэмболических осложнений, а также проявлений гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Таким образом, в настоящее время при неметастатической форме РПЖ химиотерапия не применяется и должна рассматриваться только в рамках клинических исследований [6].

     Химиотерапия метастатического рака предстательной железы (мРПЖ)
     У небольшого количества пациентов, даже при полноценном лечении, болезнь может прогрессировать вплоть до наступления мРПЖ. У больных с первично-диагностированным мРПЖ, как правило, болезнь является гормоночувствительной, и в лечении в качестве первой линии используется АДТ [7]. Тем не менее при больших объемах метастатического поражения дополнительное применение цитостатических препаратов таксанового ряда в сочетании с преднизолоном увеличивает показатели ОВ. В исследовании CHAARTED было рандомизировано 790 мужчин с лечебно-наивным, гормоночувствительным мРПЖ, из которых 65% имели большой объем метастатического поражения [8]. Одна группа больных получала комбинированную терапию: гормональными аналогами лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с химиотерапией доцетакселом (6 циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.). Вторая группа получала только АДТ. После 29 мес. наблюдения первые результаты показали значительное преимущество комбинированной терапии над кастрационной терапией относительно ОВ (медиана: 57,6 против 44,0 мес.; отношение рисков (ОР): 0,61; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,47–0,80). Ожидаются отдаленные итоги исследования, которые позволят более полноценно интерпретировать полученные на данном этапе результаты. Исследование III фазы GETUG 15 пыталось решить тот же вопрос, что и исследование CHAARTED. В общей сложности были рандомизированы 375 пациентов с кастрационно-чувствительным мРПЖ. В качестве терапии одна группа получала комбинированное лечение в объеме кастрационной терапии в сочетании с химиотерапией доцетакселом (9 циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.). Вторая группа получала только АДТ. Разница между медианами ОВ в группах была статистически недостоверна (60,9 против 46,5 мес. соответственно; ОР: 0,9; 95% ДИ: 0,7–1,2) при продолжительности наблюдения 82,9 мес. [9]. В ходе дальнейшего наблюдения не выявлено достоверной разницы в ОВ в исследуемых группах больных (39,0 против 35,1 мес.; (ОР): 0,8; 95% ДИ: 0,6–1,2). Эти расхождения между двумя исследованиями можно частично объяснить различиями в обработке полученного материала. Но по-прежнему неясно, будет ли доцетаксел в последующем использоваться в системной терапии в подгруппе больных с кастрационно-чувствительным мРПЖ. Дальнейшие клинические данные из приведенных выше исследований, возможно, прольют свет на роль и место химио-гормональной терапии в лечении групп больных с неблагоприятным прогнозом мРПЖ.

     Лечение метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ)
     За последнее десятилетие были разработаны препараты с различными механизмами действия для лечения больных мКРРПЖ: абиратерона ацетат, энзалутамид, радий-223 и вакцина (сипулейцел-Т). Все вышеприведенные подходы, кроме сипулейцела-Т, показали улучшенные результаты в виде радиологического ответа со стороны костных метастазов. Все новые лекарственные агенты, в том числе сипулейцел-Т, показали достоверное увеличение ОВ и слабую связь между костными метастазами и выживаемостью. Тем не менее не получено никаких доказательств превосходства одного лечебного средства над другими. Кроме того, критерии включения пациентов в исследования отличались. Выбор терапии для мКРРПЖ четко не определен и зависит от степени распространенности метастатического заболевания, а именно количества метастазов, особенно висцеральных, симптомов, локализации опухолевых очагов и скорости прогрессирования заболевания, а также от профиля токсичности каждого препарата по отношению к побочным эффектам и степени выраженности сопутствующей патологии. Абиратерона ацетат и энзалутамид были оценены в лечении групп больных, ранее не получавших химиотерапию [10] и получавших химиотерапию доцетакселом. Оба препарата продемонстрировали активность в обоих клинических случаях [11, 12]. Терапия радием-223 использовалась для пациентов с обширным метастатическим поражением костей скелета с выраженной клинической симптоматикой без висцеральных метастазов [13].

     Доцетаксел в химиотерапии метастатического кастрационно-наивного РПЖ
     В химиотерапии мКРРПЖ первоначально использовалось лечение митоксантроном. В двух рандомизированных исследованиях, с использованием в схеме лечения митоксантрона, полученные результаты показали преимущество данной терапии над симптоматическим лечением мКРРПЖ [14]. В настоящее время роль митоксантрона является минимальной, если вообще присутствует. Доцетаксел (75 мг/м2 1 раз в 3 нед.) в сочетании с приемом преднизолона (5 мг 2 раза в сутки) в настоящее время считается «золотым стандартом» в терапии мКРРПЖ, требующего химиотерапевтического лечения [15]. Эти данные были получены в результате проведения рандомизированного клинического исследования TAX 327, в котором принимали участие 1006 больных мКРРПЖ. Использовались 2 схемы с доцетакселом: 75 мг/м2 каждые 3 нед. и 30 мг/м2 еженедельно, 3-я группа больных получала митоксантрон 12 мг/м2 1 раз в 3 нед. [16]. Во всех группах также использовалась сопутствующая терапия преднизолоном. При анализе ОВ в широком диапазоне пациентов терапия доцетакселом показала более успешные результаты в сравнении с терапией митоксантроном (19,2, и 16,3 мес. соответственно). ПСА-ответ был лучше в группе доцетаксела [17]. Однако в этом исследовании при 3-недельном режиме введения доцетаксела отмечалась более высокая частота нейтропении III и IV степени. Пациентам, которые плохо переносят доцетаксел в режиме 75 мг/м2 каждые 3 нед., можно вводить его чаще, что наглядно показало рандомизированное исследование III фазы (NCT00255606), которое включало 361 пациентa с мКРРПЖ [18]. В данном исследовании пациенты получали лечение в 2-х вариантах: доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед. и 50 мг/м2 каждые 2 нед.
     Ввиду низкой токсичности доцетаксела значительно реже развивались нейтропения III–IV степени и связанные с ней инфекционные осложнения, что давало возможность продлить лечение больных, не подвергая их перегрузкам. Вместе с тем этот вариант лечения не является стандартом. Также изучены возможности использования доцетаксела у пожилых людей либо в качестве стандартного режима при ECOG ≤1 или адаптированного режима при ECOG ≥2. У 175 пациентов в возрасте 75 лет и старше доцетаксел продемонстрировал дополнительные преимущества в ОВ до 15 мес. и средней выживаемости без прогрессирования до 7,4 мес [19]. Тем не менее недавние рекомендации Международного общества гериатрической онкологии подчеркнули необходимость индивидуального подбора терапии для каждого пациента, учитывая его состояние здоровья [20]. В исследовании III фазы SWOG 99-16 были изучены результаты терапии по 2-м схемам: митоксантроном в сочетании с глюкокортикостероидами и доцетакселом в сочетании с эстрамустином. Вторая схема лечения показала увеличение медианы ОВ на 2 мес. (15,6 и 17,5 мес. соответственно, р=0,02) [21]. Тем не менее сочетание доцетаксела с эстрамустином оказалось весьма токсичным, вследствие чего данная схема больше не используется в лечении мКРРПЖ. В ряде клинических исследований оценивались другие агенты в сочетании с доцетакселом и преднизоном, например дазатиниб [22], бевацизумаб и афлиберцепт [23], но все эти комбинации не показали клинической эффективности. Относительно двух доступных на сегодняшний день таксанов клиническое испытание III фазы в настоящее время продолжается (исследование FIRSTANA, NCT01308567). Целью этого исследования является оценка и сравнение эффективности доцетаксела и 2-х разных дозировок кабазитаксела в качестве первой линии терапии у пациентов с мКРРПЖ [24]. В химиотерапии второй линии для лечения мКРРПЖ ЕАU не предлагает окончательной стратегии, но подчеркивает, что кабазитаксел, абиратерон, энзалутамид и радий-223 могут быть эффективными в условиях прогрессии на фоне или после использования доцетаксела. Доцетаксел также может быть назначен повторно во второй линии химиотерапии мКРРПЖ после первой линии терапии доцетакселом у пациентов с рецидивным течением заболевания, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после ее отмены. Но возникает вопрос, может ли доцетаксел на сегодня занимать это место – при наличии новых тенденций в лечении мКРРПЖ [25].

     Кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии мКРРПЖ
     Кабазитаксел – новый препарат таксанового ряда, который продемонстрировал важное клиническое противоопухолевое действие после прогрессии на фоне терапии доцетакселом. Как следствие, кабазитаксел утвержден в качестве второй линии терапии у больных мКРРПЖ, требующих продолжения химиотерапии в сочетании с преднизолоном [26]. Текущие рекомендации ЕАU и Американского общества клинической онкологии выделили кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии у больных мКРРПЖ, в случае прогрессирования заболевания на фоне доцетаксела, с удовлетворительным соматическим статусом [27]. В исследовании TROPIC [28] была изучена стратегия лечения, в которой сравнивали эффективность терапии митоксантроном+преднизон со схемой кабазитаксел+преднизон у 755 мужчин с мКРРПЖ, прогрессирующим на фоне терапии доцетакселом. ОВ была достоверно выше в группе больных, принимавших кабазитаксел (медиана выживаемости: 15,1 и 12,7 мес. соответственно). Однако кабазитаксел показал высокую токсичность: у 82% больных отмечались нежелательные явления в виде нейтропении III степени и выше и у 47% – диарея вплоть до III степени. Эти побочные эффекты могут быть успешно управляемы и даже предотвращены, если пациент находится в окружении опытной врачебной команды [29]. Продолжающаяся III фаза клинических исследований (PROSELICA, NCT01308580), безусловно, предоставит дополнительные данные по эффективности, вариантам дозирования и безопасности использования кабазитаксела в сочетании с преднизолоном у больных мКРРПЖ, ранее получавших терапию доцетакселом [30]. Это рандомизированное открытое многоцентровое исследование оценивает возможности различных схем с применением кабазитаксела. Исследуется эффективность и безопасность препарата в дозах 20 и 25 мг/м2² в сочетании с преднизолоном 10 мг в сутки. 

     Гормональная терапия новыми препаратами
     Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. Абиратерон используется в сочетании с ежедневным приемом преднизолона 10 мг в сутки. Он продемонстрировал значительные преимущества в ОВ в ключевых исследованиях III фазы у больных мКРРПЖ [31]. У 1195 больных мКРРПЖ, получавших доцетаксел, абиратерон в сочетании с преднизоном значительно улучшал ОВ, в сравнении с плацебо+преднизон (медиана: 15,8 против 11,2 мес.; ОР: 0,74; 95% ДИ: 0,64–0,86), а также увеличивал время до прогрессирования по ПСА и радиологической прогрессии [32]. Сопоставимые результаты были получены в исследовании III фазы у 1088 хемо-наивных пациентов, которые были рандомизированы и получали абиратерон плюс преднизон или плацебо плюс преднизон [33]. При медиане наблюдения 49,2 мес. абиратерона ацетат продемонстрировал значительное увеличение ОВ (медиана: 34,7 против 30,3 мес.; ОР: 0,81; 95% ДИ: 0,70–0,93).
     Энзалутамид является антагонистом рецептора андрогена и обладает максимальной аффинностью к андрогеновым рецепторам. Его сродство к рецептору андрогенов в несколько раз выше по сравнению с ранее доступными препаратами. Энзалутамид обладает тройным механизмом действия: блокирует связывание лигандсвязывающего домена андрогенового рецептора с активной формой тестостерона, тормозит транслокацию гормон-рецепторного комплекса из цитоплазмы в ядро клетки и препятствует транскрипционной активности этого комплекса в ядре опухолевой клетки. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AFFIRM 1199 пациентов, получавших доцетаксел, были рандомизированы для получения энзалутамида [34]. Медиана наблюдения составила 18,4 мес., были отмечены увеличение ОВ в группах энзалутамида в сравнении с плацебо (17,3 и 13,6 мес. соответственно), лучший радиологический ответ и положительная динамика по уровню ПСА. В исследовании III фазы (PREVAIL) оценили эффективность и безопасность энзалутамида у 1717 хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ. Медиана ОВ была значительно выше в группе больных, принимавших энзалутамид, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В связи с полученными данными, ЕМЕА в октябре 2014 г. расширила показания для применения энзалутамида у хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ [35]. Обновленные результаты были представлены на конгрессе EAU 2015 г. Общие результаты исследований показали увеличение ОВ (ОР: 0,77; 95% ДИ: 0,67–0,88; р=0,0002) в группах больных, получавших энзалутамид (35,3 мес. [95% ДИ 32,2 еще не достигнут]) по сравнению с плацебо (31,3 мес. [95% ДИ: 28,8–34,2]).

     Другие химиотерапевтические стратегии за пределами первой и второй линии
     Так как отсутствуют результаты исследований III фазы, на сегодняшний день нет второй линии для пациентов с прогрессирующим заболеванием на фоне терапии кабазитакселом, и методов лечения после неэффективности на фоне препаратов таксанового ряда. Стратегией лечения третьей линии для таких пациентов может стать терапия с применением платиносодержащих препаратов, таких как карбоплатин, в сочетании с доцетакселом (Ross RW et al., 2008) или паклитакселом [36]. Во II фазе клинических исследований обе схемы дали, хотя скромные, но дополнительные преимущества: медиана OВ составила 12,4 и 9,9 мес. соответственно. В трех исследованиях II фазы также оценивали терапию оксалиплатином у больных с мКРРПЖ в комбинации с 5-фторурацилом [37], капецитабином [38] и пеметрекседом [39]. Медиана ОВ составила 11,4, 5,5 и 11,9 мес. соответственно, показатели токсичности – невысокие. Цисплатин также оценивали в комбинации с преднизолоном у 25 мужчин, у которых была отмечена прогрессия заболевания на фоне доцетаксела. У 23% пациентов с измеримыми метастатическими очагами был получен частичный ответ (медиана выживаемости без прогрессирования заболевания: 6 мес.; OВ: 55 нед.) [40].

     Новые агенты в текущих клинических исследованиях
     Новые негормональные методы лечения, которые в настоящее время проходят клинические испытания, включают новые виды иммунотерапии, например зарегистрированный FDA метод вакцинотерапии с использованием противоопухолевой вакцины сипулейцел-Т [41]. Проствак – это вакцина, в которой используют специальные виды вирусов в качестве векторов доставки антигена ПСА с тремя молекулами-стимуляторами напрямую в раковые клетки. Векторы вируса активируют иммунный ответ на антиген ПСА, направляющий работу иммунной системы на атаку раковых клеток [42]. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом – иммуноглобулином G4 (IgG4), который блокирует взаимодействие между клеточными рецепторами PD-1, PD-L1 и PD-L2, ингибируя пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов [43]. Малые молекулы ингибиторов, такие как кустирсен [44], который представляет собой сложный фрагмент ДНК, блокирующий рецепторы раковых клеток и тем самым понижающий их сопротивляемость к антираковым препаратам, также исследуется для того, чтобы расширить терапевтический арсенал в лечении больных мКРРПЖ. 

     Заключение
     В отличие от многих других злокачественных опухолей мКРРПЖ приковывает к себе особое внимание исследователей по всему миру. Это связано с тем, что патогенез и механизмы развития кастрационно-резистентности многообразны и недостаточно изучены, а многие ключевые открытия в этом направлении, сделанные в последние десятилетия, все еще не удовлетворяют существующие потребности. В то время как абиратерона ацетат и энзалутамид были впервые оценены в качестве препаратов второй линии после прогрессии заболевания при применении доцетаксела, недавние клинические исследования показали значительно лучшие значения ОВ и хорошие профили безопасности при использовании данных препаратов в лечении хемо-наивных больных с мКРРПЖ. Кроме того, с учетом результатов исследования CHAARTED показания к химиотерапии могут быть применены к гормон-наивным пациентам с мРПЖ. Таким образом, комбинированная терапия доцетакселом и АДТ вполне может бросить вызов существующей парадигме лечения. В настоящее время сложилась некоторая неопределенность в отношении оптимальной лекарственной стратегии, т. к. результаты ранее проведенных клинических исследований зачастую противоречивы. Долгосрочные итоги этих исследований дадут более определенное представление о роли химиотерапии в лечении РПЖ, а также помогут уточнить генеральную стратегию лечения пациентов с мРПЖ.

.

Рак предстательной железы: кастрационная резистентность

Раньше пациенты, не отвечающие на андроген­депривационную терапию (АДТ), считались безнадежными: до 2004 г. онкологи не могли предложить ничего, кроме паллиативной помощи митоксантроном. Сейчас, манипулируя гормонами, можно отсрочить использование цитостатиков даже в отношении мужчин с метастатическим раком предстательной железы (РПЖ), который уже не отвечает на гормо нальную терапию и даже доцетаксел… Противоречие? Нет! Просто изменилось представление о гормональной независимости опухоли, и появились препараты, подавляющие синтез тестостерона даже в клетках самой опухоли.

Рак простаты: истинно гормонозависимая опухоль

Аксель Хайденрайх

Профессор, председатель онкоурологической
секции EAU (ESOU), директор Университетской клиники урологии,
Аахен (Германия)

[email protected]

Даже на поздних стадиях на фоне АДТ, хирургической или медикаментозной кастрации РПЖ зависит от андрогенов. «Опухоль резистентна к кастрации, но не к гормонам, – предположил в 2004 г. профессор лондонского Инсти тута исследования рака (The Institute of Cancer Research) Йоханн де Боно (Johann de Bono). – А значит, для лечения РПЖ необходимо блокировать синтез андрогенов в других «источниках», в том числе в самой опухоли». Спустя десятилетие чувствительность даже рецидивирующего кастрационно резистентного РПЖ к андрогенам подтверждена не только эксперимен тальными, но и клиническими данными.

Почти наркотическая зависимость

В 1966 г. «нобелевскими» стали результаты, обнародованные в серии публикаций в 1941 г. Тогда доктор Чарльз Хаггинс (Charles Huggins) со своими учениками Кларенсом В. Ходжесом (Clarence V. Hodges) и Уильямом Уоллесом Скоттом (William Wallace Scott) продемонстрировали связь между эндокринной системой и нормальной работой предстательной железы. Команда Хаггинса сообщила: опухоль простаты регрессирует, если синтез андрогенов заблокировать эстрогенами или провести хирургическую кастрацию.

Регрессия и последующее облегчение боли часто были заметными уже через несколько дней, а иногда и часов после терапии.

Этими работами ученые впервые показали, что манипуляции с гормонами могут быть альтернативой таким «жестким» цитостатикам, как, например, цисплатин или азотистый иприт.

И все же стоит признать, что первые попытки лечить опухоли гормональными «фокусами» датируются позапрошлым веком – периодом до открытия гормонов и описания их физиологической роли. Так, в 1890 г. безрассудно-смелый шотландский хирург Джордж Бэтсон (George Beatson), узнав от местных пастухов, что удаление яичников изменяет вымя и выхолащивает лактационный потенциал коров, удалил яичники 3 пациенткам с раком молочной железы (РМЖ). Эксперимент Бэтсона оказался положительным – доктор отметил регрессию опухолей. Но когда врачи перепроверили новую хирургическую опцию на большей когорте пациенток, то оказалось, что в трети случаев РМЖ никак не откликается на овариэктомию. Только в конце 1960-х годов, работая вместе с Хаггинсом, Элвуд Дженсен (Elwood Jensen) обнаружил, что «хирургичес кая гормонотерапия РМЖ» действенна, если в клетках есть рецепторы к эстрогенам. Избавляясь от них, опухоль молочной железы приобретает гормональную независимость.

С РПЖ ситуация была кардинально противоположной: клетки опухоли даже на поздних стадиях быстро реагировали как на орхидэктомию, так и на медикаментозную кастрацию эстрогенами (диэтилстильбэстрол, ДЭС). «[…] если здоровая предстательная железа просто зависима от тестостерона, то злокачественные клетки простаты почти по-наркотически зависимы от гормона […]» – написал Сиддхартха Мукхерджи (Siddhartha Mukherjee), врач-онколог и автор книги «Биографии рака» (The Emperor of All Maladies/A Biography of Cancer).

Скрытая гормональная зависимость

Более полувека рак, прогрессирующий на фоне подавления синтеза андрогенов яичками, воспринимался как опухоль, нечувствительная к гормональной терапии.

«Несмотря на подавление функции яичек, простата содержит андрогены в количестве, достаточном для активации андрогенных рецепторов, – обратил внимание в 2004 г. Джеймс Л. Молер (James L. Mohler), исследовав ткани простаты при аденоме и рецидиве РПЖ на фоне АДТ. – То есть, рак простаты, прогрессирующий на фоне АДТ, – это не андрогеннезависимая опухоль. А значит, должны появиться лекарства, подавляющие синтез андрогенов в других органах и непо средственно в тканях предстательной железы». Аналогичные результаты и выводы в том же году получила группа Atsushi Mizokami из Kanazawa University.

«Это не гормонально-рефрактерная, а кастрационно-резистентная опухоль, – предположил в том же году проф. Йоханн де Боно. – Даже на фоне проводимой андрогенной депривации опухоль прогрессирует, используя дополнительные и неочевидные источники андрогенов. Опухоль развивается, в том числе за счет самостоятельного синтеза андрогенов».

Термин эволюционировал, изменилось и понимание биологических механизмов развития болезни. Как результат – в арсенале онкоурологов появляются препараты, позволяющие блокировать выработку андрогенов на всех уровнях: в яичках, надпочечниках и клетках самой опухоли. Более того, появляется возможность отсрочить химиотерапию (ХТ) или получить лечение после ХТ.

Новые возможности

«Рано или поздно любой рак простаты становится кастрационно-резистентным, и сейчас мы переживаем волнующее время – появляются препараты, которые действительно могут увеличить продолжительность и качество жизни мужчин с кастрационнорезистентным РПЖ (КРРПЖ), – единогласно признают европейские и американские эксперты. – Нечто подобное около 10 лет назад наблюдалось в отношении пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, перспективы которых также длительное время воспринимались исключительно пессимистично».

Стандартная терапия пациентов с КРРПЖ – это ХТ доцетакселом в комбинации с преднизолоном или преднизоном. Несколько лет назад в арсенале онкоурологов появилось еще 4 препарата – сипулейцел-Т (Provenge, Dendreon), кабазитаксел (Jevtana, Sanofi), абиратерона ацетат (Zytiga, Janssen) и энзалутамид (Xtandi, Capsules, Medivation, Inc), еще несколько новых молекул находятся на стадиях клинических исследований.

Новые препараты имеют абсолютно разные механизмы действия – от иммуномодуляции до точечного действия на конкретную мишень.

Сипулейцел-Т (Provenge, Dendreon) – вакцина, приготовленная из собственных антигенпрезентирующих клеток пациента. В исследовании ImPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment), медиана выживаемости в группе сипулейцела-Т составила 25,8; в группе плацебо – 21,7 мес. Данный препарат уже получил соответствующие разрешительные документы как в США, так и в Европе. И в настоящее время на различных этапах R&D находятся еще несколько вакцин, приготовленных как с использованием собственных клеток пациента, так и вирусных или ДНК-векторов. В частности Ipilimumab и PROSTVAC-VF находятся на III стадии клинических испытаний.

Полагаю, что всевозможные варианты иммунотерапии КРРПЖ достаточно перспективны и действительно могут давать пациентам значительный выигрыш, не имея серьезных побочных эффектов. Однако вакцина может быть препаратом выбора при лечении пациентов с хорошим прогнозом – с бессимптомными или мягко выраженными костными метастазами, без висцеральных метастазов и с оценкой функционального статус по Eastern Cooperative Oncology Group не более единицы. «Помимо доступности вакцины значительным остается вопрос ее стоимости», – обращает внимание Европейская ассоциация урологов (ЕАУ), добавляя правки и обновления к рекомендациям по лечению пациентов с КРРПЖ.

Кабазитаксел (Jevtana, Sanofi) стабилизирует микротрубочки и тем самым останавливает митоз – клетки прекращают делиться. Кабазитаксел обладает противоопухолевой активностью в отношении поздних стадий рака. Таковым был вывод по результатам экспериментов с животными с ксенотрансплантированными опухолями человека. Он также активен как в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей, так и нечувствительных к ХТ (в том числе к доцетакселу). Отсутствие «перекрестной резистентности» с доцетакселом и другими таксанами объясняется низким сродством кабазитаксела к P-гликопротеину – основному медиатору резистентности. Трансмембранный P-гликопротеид транспортирует лекарственные препараты из клетки и активно выводит цитостатики; гиперэкспрессия именно этого белка обеспечивает резистентность опухолевых клеток к таксанам и способствует возникновению полирезистентности к противоопухолевым препаратам.

Способность кабазитаксела проникать через ГЭБ, доказанная на этапе преклинических исследований, рассматривается как вероятное преимущество при ведении пациентов с метастазами в мозг.

В исследовании TROPIC пациенты были рандомизированы на 2 группы, которые получали лечение кабазитакселом или митоксантроном. В TROPIC ученые отметили как эффективность препарата, так и его высокую токсичность.

Наиболее распространенная неблагоприятная реакция, приводящая к прекращению лечения кабазитакселом, – это нейтропения. Недавно для оценки риска развития нейтропении ≥ III степени тяжести была разработана прогнос тическая модель: возраст более 75 лет, первый цикл и количество нейтрофилов

Более того, необходимо обратить внимание, что большая часть нежелательных эффектов (в том числе и нейтропения) нивелируется адекватным сопровождением пациента, консультированием и применением поддерживающей терапии. Это подтверждается и результатами German Compassionate Use Program (CUP): несмотря на аналогичность критериев включения пациентов в TROPIC и CUP, токсичность кабазитаксела в последнем оказалась значительно меньшей. Мы считаем, что результаты CUP превзошли TROPIC благодаря высокой квалификации исследователей и использованию поддерживающей и профилактической терапии.

Абиратерона ацетат (Zytiga, Janssen) – первый пероральный ингибитор синтеза андрогенов, селективно подавляющий активность фермента CYP-17. Идея использовать ингибиторы CYP-17 появилась недавно: в 2004 г. проф. Йоханн де Боно предположил, что РПЖ, остающийся андрогензависимым даже на поздних стадиях, можно лечить «окольными путями». То есть, блокировать синтез андрогенов не только в яичках, но и в других органах и даже в самой опухоли.

«Дети, рожденные с генетически обусловленным дефицитом CYP-17 (мишень абиратерона ацетата (АА)), не страдают от недостаточности надпочечников, а значит, применение нового препарата потенциально не только эффективно, но и безопасно», – предположил Йоханн де Боно, начиная исследования абиратерона.

По данным пилотного исследования, в котором приняли участие 20 безнадежных пациентов, при применении АА в 80 % случаев значительно снижается уровень простатического специфического антигена и уменьшается размер опухоли. Аналогичные данные были получены и в последующих наблюдениях.

По результатам исследования COU-AA-301 АА был одобрен FDA, Health Canada и European Medicines Agency (EMA) в качестве 2-й линии терапии для пациентов с КРРПЖ.

В 2012 г. по результатам следующего исследования – COU-AA-302 – FDA и EMA одобрили АА для лечения метастатического КРРПЖ у пациентов, ранее не получавших цитостатической ХТ. В COU-AA-302 медиана общей выживаемости (ОВ) в группе АА составила 35,3 мес; в группе плацебо – 30,1 мес. Более чем в 2 раза увеличивается время до рентгенологической прогрессии. Более того, оказалось, что при использовании АА отдаляется время до использования опиоидных анальгетиков и необходимость применения ХТ.

Энзалутамид (Xtandi, Capsules, Medivation, Inc) – новый ингибитор андрогенных рецепторов, известный как MDV3100, примерно на 5 мес увеличивает выживаемость пациентов, ранее получавших доцетаксел. По результатам исследования AFFIRM, средняя продолжительность жизни в группе энзалутамида и плацебо составила 18,4 и 13,6 мес соответственно; при применении энзалутамида на 37 % снижается риск летального исхода. Учитывая эти данные, в 2012 г. FDA одобрило применение энзалутамида у пациентов, ранее получавших доцетаксел.

По результатам исследования PREVAIL мы должны выяснить, целесообразно ли применение энзалутамида до ХТ. Но эти данные еще не опубликованы, поэтому потенциал использования этого препарата до ХТ пока не совсем ясен.

Постоянная депривация

Необходимо ли продолжать АДТ у пациентов с КРРПЖ? Конечно! Это стандартный подход: «При отсутствии проспективных данных умеренное преимущество при продолжении андрогенной депривации перевешивает минимальный риск прекращения этого лечения, поэтому андрогенная депривация должна проводиться на протяжении всей жизни пациента», – считает ЕАУ.

Все пациенты, не получавшие лечение по «золотому стандарту», должны продолжать супрессию гонадных андрогенов. Таковым было решение согласительной конференции ASCO, прошедшей в Онтарио в 2006 г. Эта по зиция научного сообщества небезосновательна.

«РПЖ, прогрессирующий на фоне подавления синтеза андрогенов яичками, в общем воспринимается как опухоль, нечувствительная к гормональным маневрам, – пишет C.D. Taylor в статье “Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer”, опубликованной в 1993 г. в “Journal of Clinical Oncology”. – Если супрессия андрогенов проводилась фармакологическим способом, то, как правило, АДТ отменяется».

Более 20 лет назад, проанализировав протоколы и результаты лечения 340 пациентов с КРРПЖ, команда C.D. Taylor показала, что отмена АДТ отрицательно влияет на прогноз КРРПЖ. На момент лечения исследуемых (90-е годы) в клиниче ской практике еще не было доцетаксела, но изучались возможности применения доксорубицина.

Оказалось, что пациенты, получающие АДТ, живут дольше и лучше. Так, в группе мужчин, получавших доксорубицин и прошедших орхидэктомию, ОВ превысила 10 мес; примерно такой же (9,9 мес) была медиана ОВ в группе пациентов, прошедших ХТ и хирургическую кастрацию. В группе пациентов, получавших ДЭС и доксорубицин, медиана ОВ составила 8,5 мес; в группе «чистого» доксорубицина – 6,6 мес.

Еще в одной группе больных из этого же исследования, в которой пациенты получали химиотерапевтическое лечение после хирургической кастрации или отмены аналогов ЛГРГ, медианы выживаемости составили 9,9 и 3,6 мес соответственно. Стоит отметить, что данные нельзя назвать статистически достоверными. Однако важна тенденция: продолжительность и качество жизни при одновременном использовании АДТ и ХТ увеличиваются.

В анализе 5 исследований II фазы SWOG (1994) по ХТ КРРПЖ ученые не получили достоверного различия в ОВ среди пациентов с орхид эктомией и без. Тем не менее по результатам моновариантного анализа исследователи заключили, что у пациентов, перенесших орхидэктомию, увеличивается медиана от диагноза до первой гормональной манипуляции и снижается частота метастазов в печень.

В 2011 г. J. Eun Kim с коллегами из University of Ulsan College of Medicine (Корея) отметили положительную роль АДТ при терапии КРРПЖ доцетакселом. В исследовании приняли участие всего 78 человек, и различия оказались недостоверными: ОВ составила 25 и 22 мес при терапии доцетакселом с АДТ или без соответственно.

В пользу необходимости продолжать АДТ говорят и данные о механизмах развития кастрационной резистентности. Один из вариантов – это прогрессирование за счет популяции андрогеннезависимых клеток. Другой – гиперэкспрессия андрогенного рецептора: их становится значительно больше, поэтому даже сверхмалые концентрации тестостерона приводят к активной клеточной пролиферации.

Еще одно важное доказательство в пользу АДТ у пациентов с КРРПЖ – это данные об эффективности энзалутамида и АА – препаратов гормональной терапии 2-й линии, которые также блокируют синтез андрогенов.

Мне кажется, что споров относительно продолжения или прекращения АДТ быть не должно. Однако необходимо обратить внимание, что сейчас активно обсуждаются аналоги и антагонисты ЛГРГ – группы препаратов с одинаковой конечной целью, но принципиально различными механизмами действия. Применение аналогов ЛГРГ – это стандарт лечения РПЖ, основной лимитирующий фактор которого – это «эффект вспышки» – временное и значительное повышение уровня тестостерона, особенно негативно сказывающееся на здоровье пациентов с большим количеством метастазов. Антагонисты ЛГРГ (единственный антагонист, применяемый в клинической практике для лечения пациентов с РПЖ, – дегареликс (Фирмагон, Ferring Pharmaceuticals)) напрямую (!) блокируют рецепторы лютеинизирующего гормона и не вызывают «синдрома вспышки», поэтому использование этой группы препаратов мне кажется предпочтительным. Более того, согласно последним данным, применение дегареликса снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые остаются значимой проблемой для пациентов с РПЖ.

Терапия КРРПЖ по максимуму

Препаратов становится все больше, но как достигнуть максимально положительного эффекта? Достаточно интересным было бы появление маркеров, помогающих до начала терапии определить, будет ли пациент отвечать на выбранный препарат или нет. Известно, что есть пациенты с изначальной «рефрактерностью» к АА, например. Но как выделить эту группу, мы пока не знаем: исследования ведутся, но, к сожалению, клинически применимых маркеров пока нет.

Онкоуролог должен иметь возможность использовать каждый из препаратов. Однако остаются открытыми вопросы о порядке применения препаратов. В настоящий момент не совсем понятно, в какой последовательности применять кабазитаксел и АА. Также неизвестно, как отвечают пациенты на эти препараты в зависимости от распространенности и локализации метастазов. Есть данные о возможном наличии перекрестной резистентности между доцетакселом и АА – поэтому, учитывая это и токсичность доцетаксела, нам видится более разумным применение АА до ХТ.

Повторюсь, что данные о возможности применения энзалутамида до ХТ пока не опубликованы. Но зато в 2013 г. H. Scher и K. Fizazi показали, что применение кортикостероидов с энзалутамидом не только увеличивает частоту токсических эффектов III и IV степени тяжести, но и снижает медиану выживаемости до 11,5 мес. Это означает, что комбинации кабазитаксела или АА с преднизоном (преднизолоном) должны быть предпочтительными в случае, если пациенту по жизненным показаниям необходимо получать кортикостероиды. Есть мнение, что пациенты, пролеченные стероидами, имели плохой статус по Карновскому, но этот вопрос, как и выше обозначенные, пока остается спорным и требует дополнительного внимания.

Полагаю, что скоро мы будем иметь лучшее пред ставление о максимально эффективных страт егиях и способах ведения пациентов с КРРПЖ.

Рак простаты: переломный этап

Хизер Пейн

Консультант по клинической онкологии
Больницы Университетского колледжа, Лондон
(Великобритания)

[email protected]

Онкологи переживают «волнующее время»: эволюционировало биологическое понимание гормональной резистентно сти и, как результат, появились новые препараты. О новых возможностях для пациентов с КРРПЖ журналист УС беседовала с Хизер Пейн – специалис том, который занимается исключи тельно РПЖ и ежемесячно консультиру ет около 500 пациентов.

Стадия кастрационной резистентности – наиболее важный и, я бы сказала, переломный момент в развитии РПЖ: стандартные варианты гормональной терапии становятся неэффективными и заболевание прогрессирует.

В 2004 г. представление о ведении пациентов с КРРПЖ перевернули данные исследования TAX 327. До этого в отношении пациентов с КРРПЖ митоксантрон в комбинации с пред низолоном были единственной терапевтической опцией, которая была паллиативной и не изменяла продолжительность жизни.

Исследование TAX 327 оказалось важной вехой в терапии КРРПЖ, впервые показав, что доцетаксел может не только улучшать качество жизни во всех возрастных группах, но и увеличивать продолжительность жизни.

И сейчас мы переживаем волнующее время – изменяется представление о биологии кастрационной резистентности и появляются принципиально новые препараты с абсолютно различными механизмами действия – от иммуномодулирующего до таргетного воздействия на биосинтез андрогенов. Несколько лет назад в арсенале онкоурологов появились сипулейцел-Т, кабазитаксел, АА и энзалутамид.

– Каково место каждого из этих препаратов? Есть ли представление об оптимальной последовательности использования всех имеющихся вариантов терапии?

– На настоящий момент единого мнения нет. По результатам исследования AFFIRM, энзалутамид примерно на 5 мес увеличивает выживаемость пациентов, ранее получавших доцетаксел. По результатам исследования PREVAIL мы должны понять, насколько эффективен энзалутамид в отношении пациентов, ранее не получавших ХТ.

Огромное преимущество энзалутамида по сравнению с другими препаратами – это минимальная токсичность и отсутствие необходимости принимать стероиды.

Кабазитаксел может быть препаратом выбора для мужчин, прогрессирующих на фоне применения доцетаксела или вскоре после окончания ХТ.

Абиратерон – первый пероральный ингибитор биосинтеза андрогенов – показал хорошую эффективность как в отношении мужчин, ранее получавших ХТ, так и в отношении так называемых «хемонаивных» пациентов. Соответствующие данные получены в исследованиях COU-AA-301 и COU-AA-302. Стоит обратить внимание, что COU-AA-302 – это первое рандомизированное исследование у пациентов с метастатическим КРРПЖ, ранее не получавших ХТ. Полученные данные продемонстрировали статистически значимое увеличение выживаемости без радиографической прогрессии в группе абиратерон + преднизон в сравнении с плацебо + преднизон.

Более того, в исследовании выявлены значительные преимущества в отношении интенсивности болевого синдрома, его обострений и частоты применения дополнительной паллиативной терапии по поводу болевого синдрома. Также показано, что использование АА откладывает время до применения опиоидных анальгетиков и ХТ. А при длительном применении АА сохраняются на высоком уровне показатели безопасности и переносимости.

На мой взгляд, энзалутамид и АА играют важную роль в терапии КРРПЖ, причем интересно отметить, что эти новые препараты продемонстрировали хорошие результаты в отношении мужчин с висцеральными заболеваниями. Если говорить об опыте нашей страны, то в Великобритании есть ограничения, не позволяющие назначать энзалутамид пациентам, получавшим лечение абиратероном.

– Кому следует назначать химиотерапию?

– Согласно данным COU-AA-302 и клиническим рекомендациям ЕАУ, ХТ доцетакселом следует в первую очередь назначать пациентам с выраженной клинической симптоматикой. В остальных случаях назначение ХТ можно отсрочить. Интересно отметить, что, согласно нашим собственным исследованиям, сам факт назначения химиопрепаратов вызывает у пациента негативную эмоциональную реакцию… Большинству мужчин не хочется использовать слово «химиотерапия» в отношении себя; оказывается гораздо «приятнее и легче» лечиться, если врач назначает, например, гормонотерапию.

– Каково Ваше мнение о перспективах использования вакцин?

– Пока что для терапии РПЖ одобрена единственная вакцина – это сипулейцел-Т. Однако данный препарат, приготовленный из собственных антигенпрезентирующих клеток пациента, в Великобритании не используется. Несмотря на достаточно хорошие результаты клинических исследований, проблемой остается сложная процедура получения вакцины и ее стоимость, превышающая 90 000 долларов за полный курс лечения. Хотя я не исключаю, что в будущем иммунотерапия сыграет важную роль в лечении пациентов с хорошим прогнозом и минимальными клиническими проявлениями КРРПЖ.

– Следует ли при развитии кастрационной резистентности РПЖ продолжать АДТ?

– Безусловно! В пользу этого свидетельствуют как клинические данные, так и представление о патогенезе КРРПЖ. Абсолютно точно показано, что до применения ХТ использование препаратов, блокирующих альтернативные пути биосинтеза андрогенов, в комплексе с продолжающейся андрогенной депривацией – обоснованно.

В Великобритании 1-я линия терапии РПЖ – это использование аналогов ЛГРГ. На мой взгляд, более предпочтительным могло бы быть использование дегареликса – антагониста ЛГРГ, который позволяет достичь результата, схожего с таковым при использовании аналогов ЛГРГ, но при этом избежать «тестостероновой вспышки». А обращая внимание на последние данные по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, применение дегареликса видится еще более предпочтительным (подробнее об этом читайте в материале «Андрогенная депривационная терапия: агонисты и антагонисты ЛГРГ», опубликованном в УС № 2/2013. – Прим. редакции).

Тем не менее, учитывая особенности финансирования, в нашей стране пациенты получают дегареликс только в качестве первой инъекции, далее продолжается лечение аналогами. Нам такой подход видится наиболее целесообразным, так как мы просто не имеем финансовой возможности использовать антагонист ЛГРГ на протяжении всего курса лечения.

– Какими будут Ваши рекомендации для врачей?

– Подводя итог сказанному, еще раз обращаю внимание, что оптимальная последовательность и алгоритмы выбора препарата при КРРПЖ окончательно не определены. Учитывая, что нет убедительных данных о снижении эффективности доцетаксела после применения абиратерона, я думаю, что предпочтительным должен быть режим, позволяющий отсрочить ХТ.

При этом раннее выявление статуса кастрационной резистентности РПЖ и своевременное назначение эффективных методов лечения имеет решающее значение в увеличении показателей ОВ больных РПЖ. Это необходимо помнить и вести соответс твующее наблюдение за пациентами.

Думаю, что АА, энзалутамид и кабазитаксел в ближайшие годы изменят представление онкологов о ведении пациентов с КРРПЖ и позволят достигнуть максимального положительного эффекта в отношении увеличения качества и продолжительности жизни.

Материал подготовила Алла Солодова,
специальный корреспондент газеты
«Урология сегодня»

Средняя оценка:

Ваша оценка: Нет

Устойчивый к кастрации рак простаты: механизмы, цели и лечение

Пациенты с устойчивым к кастрации раком простаты (CRPC), прогрессирующим после терапии доцетакселом, до недавнего времени имели лишь несколько терапевтических возможностей. Последние достижения в этой области открыли новые перспективы в лечении этого заболевания. Молекулярные, фундаментальные и трансляционные исследования позволили нам лучше понять механизмы CRPC. Эта крупная инвестиция превратилась в более рациональный подход к разработке новых лекарств.Некоторые из новых методов лечения уже доступны нашим пациентам вне клинических испытаний и могут включать ингибиторы биосинтеза андрогенов; новые химиотерапевтические агенты; костно-таргетная терапия; и иммунотерапия. Эта статья направлена ​​на обзор механизмов устойчивости к раку простаты, возможных терапевтических целей, а также новых вариантов лечения CRPC.

1. Введение

Рак предстательной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у мужчин в западных странах и представляет собой вторую по значимости причину смерти от рака [1].Достижения в области скрининга и диагностики позволили выявить заболевание на ранних стадиях (приблизительно 85% диагностированных случаев), стадиях, на которых терапевтические варианты являются лечебными и включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию и, в некоторых случаях, только активное наблюдение [2–4] , Однако для поздней стадии диссеминированного заболевания современные методы лечения являются просто паллиативными. В 1941 году исследование Huggins и Hodges показало тесную связь андрогенов с ростом опухоли простаты, и андроген-депривационная терапия (кастрация) стала ключевым методом лечения этих стадий в монотерапии или в комбинации с другими методами [2, 4, 5].Первоначальный ответ на терапию кастрацией достаточно благоприятен, со значительным клиническим регрессом и быстрым биохимическим ответом, о чем свидетельствует снижение уровня сывороточного маркера, простатоспецифического антигена (ПСА) у 80–90% пациентов с метастатическим заболеванием [2, 4 , 6]. Несмотря на хороший первоначальный ответ, ремиссии длятся в среднем 2–3 года, с последующим прогрессированием, несмотря на кастрацию [4, 5, 7]. В этих случаях рак предстательной железы переходит в стадию, нечувствительную к кастрации (устойчивый к кастрации рак простаты - CRPC), которая имеет худший прогноз и означает, что время выживания составляет в среднем 16-18 месяцев с начала прогрессирования [2, 4-6].Системная терапия также была вариантом лечения этих пациентов. Однако химиотерапия плохо переносится всеми пациентами с CRPC, которые часто были пожилыми мужчинами с ограниченным резервом костного мозга и сопутствующими заболеваниями [8]. В 2004 г. в результате двух крупных клинических испытаний фазы 3 доцетаксел был утвержден в качестве схемы химиотерапии первой линии при поздних стадиях заболевания [6].

Лечение пациентов с CRPC остается серьезной клинической проблемой. В этой статье рассматриваются механизмы резистентности в контексте CRPC, а также новые терапевтические цели, а также краткое обсуждение текущих и будущих методов лечения.

2. Механизмы и мишени в CRPC

Ключом к разработке новых лекарств и оптимизации андрогенного подавления на поздних стадиях CRPC является идентификация и характеристика молекулярных мишеней и механизмов, которые приводят к росту опухоли. Прогрессирование заболевания включает развитие клеточных адаптивных путей выживания в среде, обедненной андрогенами [3]. Экспериментальные данные приписывают важную роль непрерывной активации андрогенных рецепторов (AR) в росте опухоли, а также альтернативным независимым путям [2].В целом механизмы сопротивления можно разделить на 6 групп.

(i) Повышенная экспрессия ферментов, участвующих в стероидогенезе
Исследования показали, что у пациентов с CRPC даже кастрированные уровни андрогена в сыворотке все еще достаточны для активации AR и способны поддерживать выживание раковых клеток. Действительно, внутриопухолевые уровни тестостерона у пациентов с CRPC такие же, как у некастрированных пациентов [4]. Считается, что источником этих андрогенов является синтез андрогенов непосредственно в клетках рака предстательной железы из-за активации ферментов и активации путей, необходимых для синтеза андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон [3, 5, 9] ,Также костные метастазы содержат интактные ферментные пути превращения андрогенов надпочечников в тестостерон и дигидротестостерон [4]. Монтгомери и его коллеги показали, что соотношение DHT: тестостерон полностью изменилось в метастатической опухоли. Эти опухолевые клетки экспрессируют значительно более низкие уровни SRD5A2, который катализирует превращение тестостерона в DHT, и более высокие уровни UGT2B15 и UGT2B17, которые опосредуют необратимую глюкуронизацию метаболитов DHT. Размеченная регуляция CYP19A1, который опосредует ароматизацию тестостерона до эстрадиола, также наблюдалась в образцах метастазов [3–5, 9].

(ii) Повышенная экспрессия AR
Сверхэкспрессия AR участвует в прогрессировании рака простаты [3]. Активированные пути AR, наблюдаемые у этих пациентов с CRPC, постулируются как результат генетических явлений, которые способствуют повышенной чувствительности AR. Амплификации ДНК ответственны за сверхэкспрессию AR и за ее активацию в присутствии низких уровней лиганда (андрогенов) [3, 9].

(iii) Мутации гена AR и измененная специфичность лиганда
Хотя андрогены являются основными факторами роста опухоли и передачи сигналов AR, наличие мутаций AR приводит к его активации неандрогенными стероидными молекулами и антиандрогенами [3].Большинство мутаций AR представляют собой точечные мутации в лиганд-связывающем домене AR, и первоначально это считалось релевантным для объяснения того, почему у 10–30% пациентов, получающих лечение антиандрогенами, наблюдается парадоксальное падение уровня ПСА после прекращения лечения [5]. Однако мутации AR могут возникать в других областях, таких как аминоконце или ДНК-связывающий домен, которые придают онкогенные свойства AR [5]. В настоящее время роль мутаций AR в феномене отмены андрогенов ставится под сомнение, и предлагается новое объяснение с момента открытия альтернативного сплайсинга AR.Фактически, в недавних сообщениях [6, 7] было показано, что варианты сплайсинга AR с делецией экзонов 5, 6 и 7 могут приводить к AR, способной перемещаться в ядро ​​без связывания лиганда.

(iv) Нижний сигнальный рецептор для андрогенов
Одним из наиболее важных механизмов развития устойчивости к кастрации является активация различных путей передачи сигнала i

.

Лечение метастатического рака простаты, устойчивого к кастрации

8 сентября 2014 г.

Введение

Чтобы помочь врачам обеспечить своим пациентам наилучший уход, Американское общество клинической онкологии (ASCO) вместе с Cancer Care Ontario разработало рекомендации по системному или общему лечению мужчин с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты. Это руководство для пациентов и лиц, осуществляющих уход, основано на рекомендациях ASCO.

Ключевые сообщения:

  • Метастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы - это когда рак распространился на части тела, кроме простаты, и он может расти и распространяться, даже если для снижения количества мужских половых гормонов используются лекарства или другие методы лечения. управлять раком.
  • Принимая решение о лечении метастатического резистентного к кастрации рака простаты, важно взвесить возможные преимущества с рисками и затратами.
  • Существует несколько различных вариантов лечения этого типа рака простаты.
  • Помимо лечения рака, облегчение симптомов и побочных эффектов является важной частью лечения и лечения рака.

Фон

Рост рака простаты часто вызывается мужскими половыми гормонами, называемыми андрогенами, в том числе тестостероном. Из-за этого распространенным вариантом лечения рака простаты является снижение уровня андрогенов в организме мужчины.Уровень андрогенов можно снизить путем хирургического удаления яичек или с помощью лекарств, которые не позволяют яичкам вырабатывать андрогены или блокируют их влияние на организм. Этот вид лечения называется гормональной терапией или терапией андрогенной депривации.

Если рак распространяется на другие части тела за пределы простаты в процессе, называемом метастазированием, гормональную терапию обычно продолжают. В конце концов, у многих мужчин с метастатическим раком простаты развивается резистентная к кастрации болезнь. Это означает, что рак может расти и продолжать распространяться, несмотря на использование гормональной терапии.Мужчинам с этим типом заболевания необходимо дополнительное лечение, чтобы контролировать рост рака. Эти методы лечения могут включать химиотерапию, таргетную терапию и другие виды лечения.

Рекомендации для мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты

ASCO рекомендует мужчинам с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты продолжать гормональную терапию для поддержания низкого уровня андрогенов в организме, независимо от других используемых методов лечения.Снятие побочных эффектов, также называемое лечением симптомов или паллиативной помощью, также является важной частью лечения и лечения рака.

В дополнение к продолжающейся гормональной терапии могут проводиться следующие виды лечения:

  • Абиратерон (Zytiga) и преднизон (несколько торговых марок)
  • Энзалутамид (Xtandi)
  • Радий-223 (Ксофиго) для мужчин с раком, распространившимся на кости
  • Доцетаксел (Доцефрез, Таксотер) и преднизон
  • Sipuleucel-T (Provenge) для мужчин, у которых мало или совсем нет симптомов рака
  • Кабазитаксел (Джевтана) и преднизон для мужчин с раком простаты, состояние которого ухудшилось при приеме доцетаксела

Следующие процедуры также могут быть вариантами.Однако исследования еще не показали, что они продлевают жизнь мужчин:

  • Митоксантрон (Новантрон) плюс преднизон
  • Бикалутамид (Касодекс), флутамид (Эулексин), нилутамид (Ниландрон), которые являются всеми типами антиандрогенов
  • Кетоконазол (Низорал, Ксолегель)
  • Кортикостероиды в малых дозах

Не рекомендуются следующие виды обработки:

  • Бевацизумаб (Авастин)
  • Эстрамустин (Эмцит)
  • Сунитиниб (Сутент)

Что это означает для пациентов

Диагноз метастатического резистентного к кастрации рака простаты часто означает, что методы лечения, замедляющие, останавливающие или устраняющие рак, больше не работают сами по себе.Этот диагноз вызывает стресс, и его может быть трудно обсудить с вашим лечащим врачом. Доступно несколько многообещающих методов лечения, каждое из которых по-своему влияет на жизнь мужчины. Из-за разнообразия вариантов лечения мужчинам следует обсудить со своим врачом различные варианты лечения устойчивого к кастрации рака простаты, включая общие цели лечения, возможные преимущества, риски и затраты. Прежде чем рассматривать дополнительное лечение, важно провести открытый и честный разговор со своим врачом и медицинским персоналом, чтобы выразить свои чувства, предпочтения и опасения.

Вопросы к врачу

Вы можете задать своему врачу следующие вопросы:

  • Какой у меня рак простаты? Что это значит?
  • Каков мой прогноз (шанс на выздоровление)?
  • Какие клинические испытания открыты для меня?
  • Какой план лечения вы рекомендуете? Зачем?
  • Какова цель каждого лечения? Чтобы избавиться от рака, помочь мне почувствовать себя лучше или и то, и другое?
  • Насколько хорошо это лечение будет работать? Какие риски?
  • Как мы узнаем, что лечение работает?
  • Как со временем изменится качество моей жизни?
  • Что делать, если рак ухудшится или вернется?
  • Какие существуют методы лечения симптомов рака?
  • Если я беспокоюсь об управлении расходами, связанными с лечением рака, кто может мне помочь с этими проблемами?
  • Где я могу найти поддержку для себя и своей семьи?
  • Кому мне позвонить, если у вас возникнут вопросы или проблемы?

Полезные ссылки

Прочтите полное руководство по клинической практике, опубликованное на отдельном веб-сайте ASCO.

Руководство по раку простаты

Гормональная терапия запущенного рака простаты

Расширенное планирование лечения рака

Навигация по вызовам Серия видео: беседы с вашей командой по лечению рака, принятие решений о лечении рака, управление расходами на лечение рака и поиск эмоциональной поддержки после диагностики рака

,

Метастатический устойчивый к кастрации рак простаты

Для тебя Новости и перспективы Наркотики и болезни CME и образование академия видео Специальность: многопрофильных Аллергия и иммунология анестезиология Бизнес медицины кардиология Критическая помощь Дерматология Диабет и эндокринология Неотложная медицинская помощь Семейная медицина гастроэнтерология Общая хирургия Гематология - Онкология ВИЧ / СПИД Госпитальная медицина Инфекционные заболевания Медицина внутренних органов многопрофильных нефрология неврология Акушерство / гинекология и женское здоровье онкология офтальмология ортопедия Патология и лабораторная медицина Педиатрия Пластическая хирургия Психиатрия Здравоохранение Легочная медицина радиология ревматология трансплантация Ур.

Смотрите также