12:47 дп - Вторник Январь 29, 2019

Макрофаги в секрете предстательной железы


Макрофаги в секрете простаты - Все про потенцию

Содержание статьи

Многие годы безуспешно боретесь с ПРОСТАТИТОМ и ПОТЕНЦИЕЙ?

Глава Института: «Вы будете поражены, насколько просто можно вылечить простатит принимая каждый день...

Читать далее »

 

Секрет простаты представляет собой жидкость, вырабатываемую железами предстательной железы, и является составной частью спермы. От ее характеристик во многом зависит оплодотворяющая способность сперматозоидов. Изменения в составе секрета многое могут рассказать о состоянии этого органа.

Кому назначают анализ секрета?

Исследование секрета простаты распространено в урологической практике. Оценка состояния собранного материала позволяет выявить на ранних этапах различные заболевания предстательной железы, а также оценить ее функцию. Для забора материала на анализ не нужна особая подготовка, но существуют некоторые указания, которые берут на заметку, так как от этого зависит и расшифровка.

Делают анализ сока простаты только по определенным показаниям:

  • Затрудненное или болезненное мочеиспускание;
  • Боли в паху и в промежности;
  • Определение уровня фертильности представителя сильного пола;
  • Диагностика хронического простатита.

Существуют и противопоказания для забора секрета простаты. К ним относятся воспалительные процессы в организме мужчины, сопровождающиеся повышением температуры тела выше 38 градусов Цельсия.  Забор материала невозможен при наличии острого геморроя и трещин заднего прохода. Расшифровка результатов анализа будет не достоверна при наличии туберкулезного поражения органа.

Как проходит забор материала?

Особой подготовки к забору материала не требуется, но настоятельно рекомендовано воздержаться от половых контактов в течение недели до манипуляции. Следует избегать употребления алкогольных напитков, походов в парные и в сауны, а также не делать тяжелых физических упражнений. Прислушаться к назначениям стоит, так как от них зависит точность оценки и расшифровка результатов. Для получения секрета простаты врач делает ректальный массаж предстательной железы пациенту.

Мужчина принимает коленно-локтевую позу или ложится на бок с согнутыми в коленях и приведенными к груди ногами. Врач вводит в задний проход пациента палец и, делая поглаживающие движения от периферии к центру органа, надавливает на перешеек железы, чем стимулирует выделение секрета, который и берут на бак и микроскопический анализ. Образовавшийся сок простаты тут ж

границ | Многогранная роль макрофагов в скелетных метастазах рака простаты

Введение

Только в 2018 году прогнозируется около 28000 смертей от рака простаты (1). В то время как заболевание на ранней стадии часто успешно лечится с помощью хирургии, лучевой терапии и / или терапии андрогенной депривации (ADT), распространенный рак простаты остается движущейся мишенью. Распространенное заболевание обычно проявляется в скелете, метастазы которого часто чувствительны к ADT первого и второго поколения.Однако за короткое время рак становится устойчивым к кастратам. В костях рак простаты вызывает обширное ремоделирование и формирование костей, что приводит к сильной боли и повышенному риску патологического перелома (2). Эти симптомы резко снижают качество жизни пациентов и вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность. Костно-метастатический кастратрезистентный рак простаты (мКРРПЖ) в настоящее время неизлечим и, по-видимому, невосприимчив к последним достижениям в иммунотерапии, таким как ингибиторы контрольных точек (3-5).Однако иммунная терапия, такая как Sipuleucel-T, была полезной для некоторых пациентов, что указывает на то, что могут существовать альтернативные стратегии воздействия на иммунное микроокружение костного mCRPC. Несмотря на то, что макрофаги составляют 8-15% костного мозга здоровых взрослых мужчин, их роль в контексте метастатического CRPC в кости остается относительно малоизученной.

Функция макрофагов в тканевом гомеостазе

Макрофаги - это фагоцитарные клетки врожденной иммунной системы, отвечающие за поддержание гомеостаза тканей.Миелоидные по своей природе и происходящие из гемопоэтических стволовых клеток, которые созревают и дифференцируются в миелобласты и моноциты, макрофаги отличаются разнообразной морфологией и функцией в различных тканях (6-8). Например, микроглия - это жилые макрофаги головного мозга, которые играют важную роль в регуляции поведения синапсов (9). Эти клетки также продемонстрировали роль в иммунной модуляции воспалительной реакции на травму головного мозга через гематоэнцефалический барьер (10). Другие органоспецифические макрофаги включают клетки Купфера, которые оборачивают молекулы гема посредством фагоцитоза и деградации гемоглобина в печени (11, 12), и альвеолярные макрофаги, которые поглощают и удаляют частицы пыли и микробы из воздуха на просветной стороне слизистой оболочки эпителия. в легком (13, 14).Предшественники и зрелые макрофаги, полученные из костного мозга, также циркулируют в организме, исследуя и проникая в места повреждения и инфекции, чтобы регулировать местные реакции. Макрофаги известны своей пластичностью и, в зависимости от сигналов, могут поляризоваться в провоспалительные или противовоспалительные фенотипы. Традиционно эти фенотипы обозначаются как M1 и M2, но в последнее время было признано, что существует спектр фенотипов в континууме M1 / ​​M2. Воспалительные стимулы, выделяемые некротической или поврежденной тканью, такие как интерферон-гамма (IFNγ), интерлейкин-12 (IL-12) и активные формы кислорода (ROS), способствуют поляризации в провоспалительный фенотип (15-19), что приводит к секреция проапоптотических цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), для индукции апоптоза соседних клеток.Провоспалительные макрофаги могут удалять апоптотические нейтрофилы и клеточный мусор посредством фагоцитоза и эффероцитоза (20-24) и участвовать в адаптивном иммунном ответе, представляя ассоциированные с заболеванием антигены Т- и В-клеткам, которые специфически нацелены на инфекционные агенты или больные клетки (25-27 ). После разрешения травмы / инфекции секреция факторов, включая интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста бета (TGFβ), фибробластами и тромбоцитами, способствует поляризации противовоспалительных макрофагов (28).Противовоспалительные макрофаги подавляют дальнейшее воспаление, секретируя TGFβ, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ROS, которые деактивируют Т-клетки и способствуют ответу T H 2 (29–32). Эти факторы также будут стимулировать рост фибробластов, эндотелиальных клеток и других типов клеток для восстановления тканей (33, 34).

Роль макрофагов в ремоделировании костей и заживлении травм

В костном мозге остеокласты и остеобласты представляют собой популяции костно-специфических клеток, которые служат для резорбции и минерализации кости соответственно.Активность этих двух популяций тесно связана, чтобы обеспечить сбалансированный обмен костной ткани, а также вернуть кость в гомеостаз после травмы. Остеокласты находятся на костных поверхностях и гистологически характеризуются как тартрат-резистентная кислотная фосфатаза (TRAP) -положительная и многоядерная (35, 36). Остеокласты мигрируют в места активного ремоделирования кости посредством хемотаксиса, где они участвуют в деминерализации и резорбции костного матрикса (37–39). После апоптоза остеокласта остеобласты, полученные из мезенхимальных стволовых клеток, восстанавливают костный матрикс через отложения коллагена I типа и гидроксиапатита (40).Традиционно из-за своего миелоидного происхождения и костно-специфических функций остеокласты считаются резидентной популяцией макрофагов. Однако была описана роль про- и противовоспалительных макрофагов в контроле и координации ремоделирования остеокластов и остеобластов костей. Например, стимулированные IFNγ и IL-12 NOS2 и TNF-положительные провоспалительные макрофаги могут способствовать образованию остеокластов и резорбции кости (41, 42). И наоборот, считается, что противовоспалительные макрофаги способствуют формированию костей (43).

Описана отдельная популяция резидентных в кости макрофагов, остеомаков, и недавние исследования показали важную роль этих клеток в модулировании активности остеобластов как в гомеостазе кости, так и в восстановлении повреждений (44). Остеомаки морфологически характеризуются как мононуклеарные клетки, которые образуют куполообразные структуры вокруг остеобластов и могут занимать до 75% поверхностей эндостальных и губчатых костей как мыши, так и человека, которые подвергаются активному ремоделированию (45–48). Гистологически остеомаки отличаются от остеокластов и являются F4 / 80-положительными, но отрицательными по TRAP.Кроме того, другие группы показали, что остеомаки экспрессируют общие маркеры макрофагов, такие как CD68, а также более специфические маркеры, такие как Mac-3 и CD169 (45, 46, 49). В то время как остеомаки могут быть стимулированы активатором рецептора ядерного каппа-B-лиганда (RANKL) и колониестимулирующим фактором-1 (CSF-1 / M-CSF) для превращения в остеокласты in vitro , моноциты и другие миелоидные предшественники оказались более эффективными предшественники остеокластов (45). Эти данные указывают на то, что остеомаки представляют собой пластичные, но отличные от них клетки, выполняющие определенные функции в микросреде костного мозга.Действительно, дальнейшие исследования показали, что остеомаки играют разнообразную роль в регулировании остеогенеза и остеолиза. Остеобласты становятся неэффективными по мере старения и нуждаются в пополнении для обеспечения надлежащего гомеостатического обмена костной ткани (46). Во время нормального обновления костной ткани остеомаки поглощают апоптотические остеобласты в процессе, называемом эффероцитозом, который индуцирует секрецию TGFβ, TNF и онкостатина M, которые способствуют остеобластогенезу и образованию кости (45, 46, 48). Этот механизм был подтвержден в различных контекстах in vitro, и in vivo, .Например, удаление остеомаков из остеогенных совместных культур костного мозга уменьшало количество остеобластов и минерализацию остеобластов (47). Мышиная модель макрофага Fas-индуцированного апоптоза (MAFIA) представляет собой модель, в которой введение лиганда AP20187 может системно подавлять дифференцировку макрофагов. Снижение занятости остеобластами поверхностей эндостальных костей наблюдалось у созревающих мышей MAFIA после введения AP20187 (47, 50). Соответственно, костный анаболизм, индуцированный паратироидным гормоном, в модели MAFIA подавлялся при абляции макрофагов (51).Интересно, что когда мышиные макрофаги были истощены апоптозом, индуцированным клодронатными липосомами, количество остеобластов оставалось стабильным (47, 50). Дальнейшее сравнение двух методов истощения макрофагов показало, что преходящий апоптоз макрофагов индуцирует экспансию остеомака и эффероцитоз, что дополнительно усиливает активность остеобластов (46, 51, 52). Кроме того, костный мозг мышей C57BL / 6, обработанный трабектином, химиотерапевтическим антагонистом макрофагов, показал сниженную фагоцитарную генетическую сигнатуру, индуцированный эффероцитотическим остеомаком положительный остеобластогенез RUNX2 и связанный статус BV / TV (53).Во время восстановления перелома костей остеомаки также могут ощущать апоптозные поврежденные клетки и в ответ инициировать воспаление и рекрутмент иммунной системы за счет секреции факторов иммунного аттрактанта, таких как хемокин (мотив C – C) лиганд 2 (CCL2) и M-CSF (48). Кроме того, LPS-стимулированные остеомаки экспрессируют TNF и NOS2 и подавляют активность остеобластов in vitro (45). In vivo перелом костей индуцировал провоспалительную поляризацию иммунных макрофагов и остеомаков для секреции TNF и IFNβ, управляя остеокластогенезом и остеолизом (45).Фактически, остеомаки, как было показано, связаны с остеокластами в местах катаболизма, подтверждая их отличие от остеокластов и подтверждая их дополнительную роль в регуляции остеолиза (48). Эти исследования показывают, что остеомаки могут управлять переходом между остеолизом и остеогенезом, напрямую модулируя рост и активность остеокластов и остеобластов для восстановления в случае повреждения кости (46). Взятые вместе, эти исследования демонстрируют комплексную роль резидентных макрофагов в костном ремоделировании (54, 55).Как они способствуют прогрессированию метастатического рака простаты в кости и реагируют на применяемые методы лечения, на данный момент полностью не выяснено.

Макрофаги способствуют прогрессированию первичного рака простаты

Считается, что, как и при других формах рака, хроническое воспаление при раке простаты служит прелюдией к онкогенезу (56). Фактически, в случаях предраковой воспалительной атрофии предстательной железы макрофаги наблюдались сливающимися в местах, где вызванная воспалением неоплазия вызывала нарушения эпителиальной выстилки простаты (57).Было обнаружено, что при первичном раке предстательной железы про- и противовоспалительные макрофаги, связанные с опухолью (ТАМ), составляют значительную часть иммунных клеток, проникающих в микросреду опухоли, и исследования начинают анализировать роли каждой популяции в отношении прогрессирования заболевания. (58, 59). Точная про- и противовоспалительная структура ТАМ варьируется в зависимости от типа рака, но защитная роль ТАМ была описана при раке простаты. Например, макрофаги, расположенные в опухолево-периферической строме, коррелируют с повышенной выживаемостью без рецидивов (60), в то время как макрофаги, экспрессирующие CD204, маркер, связанный с активацией презентации антигена в дендритных клетках, коррелируют с лучшей общей выживаемостью и прогнозом (60–62 ).Однако было обнаружено, что по большей части макрофаги способствуют или напрямую способствуют прогрессированию первичного рака предстательной железы с отдельными когортными исследованиями пациентов и метааналитическими исследованиями, показывающими, что инфильтрация макрофагов коррелирует с агрессивностью заболевания и плохим прогнозом при раке простаты (63–67 ). Что касается терапии, плотность противовоспалительных макрофагов при первичном заболевании коррелирует с экстракапсулярным и биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии и / или ADT (63, 65, 66, 68).

Считается, что роль противовоспалительных макрофагов в развитии опухолей связана с их иммуносупрессивным и ангиогенным действием, которые являются важными признаками прогрессирования рака простаты (68–71). Было показано, что клетки рака простаты секретируют такие факторы, как CSF-1 и CCL2, которые приводят к рекрутированию моноцитов и макрофагов, которые облегчают эти процессы (68, 72–78). Попав в микросреду, макрофаги подвергаются воздействию среды сигналов, которые могут привести их поляризацию в провоспалительное или противовоспалительное состояние (58).Например, воздействие ИЛ-10 и -13, происходящих из опухоли, способствует поляризации макрофагов в противовоспалительное состояние. Впоследствии макрофаги секретируют факторы, такие как эпидермальный фактор роста (EGF), факторы роста тромбоцитов и VEGF, которые способствуют пролиферации раковых клеток и ангиогенезу микроокружения опухоли (69, 79–83). Более того, ARG1 и TGFβ-положительные противовоспалительные макрофаги, наряду с миелоидными супрессорными клетками и регуляторными Т-клетками, коллективно подавляют воспаление и иммунный ответ в микроокружении опухоли (84–88).Как провоспалительные, так и противовоспалительные макрофаги также могут модулировать рост Т-клеток и цитотоксичность, регулируя биодоступность l-аргинина, важной аминокислоты для активности и выживания Т-клеток (89). Кроме того, NOS2-положительные провоспалительные макрофаги синтезируют оксид азота, который может способствовать увеличению Т-лимфоцитов T H 1 (90, 91). Напротив, противовоспалительные макрофаги расширяются во время ответа T H 2 и дополнительно подавляют пролиферацию Т-клеток посредством экспрессии коингибиторной молекулы PD-L2 (30).Важно отметить, что макрофаги также могут вносить вклад в активность неиммунных клеток в микроокружении опухоли, таких как фибробласты, связанные с раком (CAF). Факторы, секретируемые макрофагами, такие как TGFβ, являются известными мощными регуляторами CAF, которые также способствуют росту опухоли и инвазии в периферическую ткань, способствуя метастазированию (68, 71, 92, 93).

Роль макрофагов в создании дометастатической ниши костного мозга?

В то время как многое известно о роли макрофагов в прогрессировании первичного рака простаты, меньше известно о том, как их поляризационные состояния в костном мозге способствуют метастазированию рака простаты в кость и его последующему развитию или защищают от них.TNF, TGFβ и VEGFA могут секретироваться клетками первичного рака предстательной железы в кровоток (94), что может активировать популяции клеток костного мозга, включая макрофаги, находящиеся в костях, и гематопоэтические клетки-предшественники. Кроме того, было показано, что эти производные от опухоли факторы индуцируют рекрутирование иммуносупрессивных миелоидных популяций в кости, которые поддерживают уклонение от иммунитета и облегчают формирование циркулирующих опухолевых клеток (95).

Новые данные также определили важную роль экзосом, происходящих от рака простаты, в генезе рецептивных дометастатических ниш (96, 97).Экзосомы - это везикулы нанометрового размера, которые в больших количествах могут выделяться раковыми клетками. Содержимое груза экзосом, полученных из раковых клеток, сильно различается, но может содержать молекулы клеточной адгезии, рецепторные тирозинкиназы, протеазы, миРНК и механизмы процессинга миРНК, мРНК и ДНК (98, 99). Инъекция мышам экзосом, полученных из периферической крови рака предстательной железы человека или линий клеток рака предстательной железы мыши (TRAMPc1), продемонстрировала нарушение образования остеокластов у мышей и усиление дифференциации остеобластов, что позволяет предположить, что экзосомы, полученные из рака предстательной железы, играют роль в нарушении баланса в сторону образования кости, что является обычным явлением. признак костно-метастатического рака простаты (100, 101).Глобула молочного жира - белок фактора EGF 8 (MFG-E8) был обнаружен в экзосомах пациентов с раком простаты и биоптатах тканей. Было показано, что MFG-E8 опосредует макрофагальный эффероцитоз апоптотических остеобластов и раковых клеток; эти макрофаги затем проявляют противовоспалительный фенотип и, в свою очередь, способствуют подавлению иммунитета за счет экспрессии TGFβ и ARG1 (102, 103). Характеристика экзосом, происходящих от рака простаты, позволила идентифицировать различные белки и миРНК, которые могут способствовать метастазированию. Среди идентифицированных miRNA miRNA-21 особенно интересна, учитывая, что она активируется при метастатическом раке простаты в кости и играет известную роль в регуляции остеокласто- и остеобластогенеза (23, 97, 104, 105).Кроме того, известно, что miRNA-21 регулирует макрофагальный фагоцитоз некротизированной или больной ткани в контексте ранения (23). Другие miRNA, идентифицированные в экзосомах, происходящих от рака простаты, которые могут влиять на дифференцировку остеокластов и остеобластов, включают miRNA-128 и -183 (95, 97).

В совокупности эти исследования показывают, что макрофаги костного мозга способствуют метастатическому разрастанию в кости диссеминированного рака простаты, в результате чего сигналы или экзосомы, производные от рака, значительно влияют на активность макрофагов в предметастатической нише.В свою очередь, эти изменения допускают колонизацию костей раком простаты.

ТАМ при метастатическом каскаде рака простаты

Роль ТАМ в метастатическом распространении первичного рака простаты была тщательно изучена и проанализирована. Здесь мы ссылаемся на основополагающие обзорные статьи, в которых описывается молекулярная и клеточная связь между ТАМ и первичным раком простаты, приводящая к васкуляризации опухоли, переходу от эпителия к мезенхиме, интравазации и возможной колонизации дистальных участков, включая, в частности, костный мозг скелета ( 58, 83, 106–109).

Макрофаги в прогрессировании установленной простаты в костные метастазы

Активно разрастаясь в скелете, клетки рака простаты манипулируют клетками костного микроокружения, способствуя участкам обширного остеолиза и остеогенеза. Остеокласты традиционно считались специализированной популяцией резидентных макрофагов из-за их миелоидного происхождения и фагоцитарной природы при резорбции кости, что приводит к высвобождению секвестрированных в костном матриксе факторов, которые питают метастатические клетки рака простаты (110–112).В то время как макрофаги могут сливаться и формироваться в остеокласты в ответ на RANKL (113, 114), роль отдельных популяций макрофагов в контроле взаимодействия рака простаты с костями остается относительно малоизученной. Недавние наблюдения при биопсии пациентов показали, что костные макрофаги являются причиной установленного метастатического рака простаты в кости (115). CD68-положительные макрофаги обнаруживались при высокой плотности внутри опухоли, тогда как остеокласты и остеомаки были обнаружены на границе опухоль-кость, что предполагает потенциально разные функции для каждой популяции в растущих поражениях (115).Исследования также определили причинную роль популяций макрофагов в росте рака простаты в кости. Например, интратибиальная инокуляция клеток рака предстательной железы RM1 в истощенный макрофагами костный мозг мышей MAFIA приводила к снижению патологического остеолиза (107, 116). Кроме того, истощение макрофагов с помощью липосомы клодроната перед инокуляцией опухоли значительно ограничивало рост рака в кости (116). Дополнительные доказательства, подтверждающие роль макрофагов в прогрессировании метастатических поражений рака простаты в кости, были получены с использованием аналогичных подходов к общему истощению макрофагов (107, 115).Кроме того, также была описана роль остеомаков в микроокружении рак-кость, где было обнаружено, что CD169-положительные опухолевые остеомаки способствуют индуцированному опухолью патологическому остеогенезу. Интересно, что CD169-отрицательные макрофаги способствуют росту опухоли (115) и фенотипически напоминают CD206-положительные противовоспалительные макрофаги, обнаруживаемые при первичном раке простаты (109, 117). Взятые вместе, эти исследования показывают, что макрофаги способствуют метастазированию рака простаты и росту костного микроокружения (рис. 1).Однако необходимы более глубокие исследования точной роли провоспалительных и противовоспалительных макрофагов и остеомаков в этом процессе.

Рисунок 1 . Роль макрофагов в контексте метастатического рака простаты в кости. При привлечении к месту метастазирования хемокином (мотив C – C) лигандом 2 и / или колониестимулирующим фактором-1 макрофаги могут поляризоваться (синие стрелки) в провоспалительные или противовоспалительные состояния в зависимости от сигналов окружающей среды. Макрофаги, ассоциированные с опухолью, оказывают защитное (красная стрелка) или вспомогательное действие (зеленая стрелка) непосредственно на рак простаты.Важно отметить, что макрофаги, в том числе остеомаки, находящиеся в костях, влияют на функцию остеокластов и остеобластов (зеленые стрелки), тем самым также косвенно регулируя прогрессирование рака простаты в кости. Звездочки обозначают факторы, в отношении которых были разработаны небольшие молекулы или биологические ингибиторы.

Реакция макрофагов на стандартные методы лечения / терапии

Как уже говорилось, поляризация макрофагов может иметь защитные или вспомогательные роли; однако влияние стандартных подходов к лечению на поведение макрофагов до сих пор глубоко не изучено.Для мужчин с метастатическим CRPC в кости варианты лечения в основном сосредоточены на лучевой терапии для облегчения боли и уменьшения опухолевой нагрузки или терапевтических средствах, направленных на раковые клетки, таких как химиотерапия и ADT. Несмотря на то, что клетки рака простаты CRPC устойчивы к кастрату, они остаются зависимыми от передачи сигналов андрогенов через , экспрессии конститутивно активных вариантов сплайсинга андрогенных рецепторов и / или аутокринной экспрессии их собственного андрогена (118–120). Подчеркивая эту зависимость выживания от андрогенов или рецептора AR, было показано, что АДТ второго поколения (энзалутамид и абиратерон) значительно улучшают общую выживаемость.В моделях ксенотрансплантатов на мышах обработка энзалутамидом опухолей предстательной железы C4-2B и TRAMPc1 индуцировала STAT3-опосредованную экспрессию CCL2 и привлечение CCR2-положительных макрофагов, усиливая ангиогенез и опухолевую инвазию (121–123). Также было показано, что другие ADT второго поколения, такие как абиратерон, активируют экспрессию CSF1 раковых клеток, способствуя инфильтрации макрофагов, заживлению ран и, следовательно, пролиферации опухолей (75). Кроме того, ADT стимулирует секрецию опухолью IL-10 и -13, которые способствуют поляризации макрофагов в противовоспалительный фенотип (75).Хотя в углубленных исследованиях не изучались точные эффекты АДТ второго поколения на поведение макрофагов при костно-метастатическом заболевании, вполне вероятно, что эти препараты могут иметь действия, аналогичные тем, которые отмечены на первичном участке, за счет стимулирования противовоспалительного фенотипа. Важно отметить, что для изучения роли ADT в макрофагах, находящихся в костях, было сделано мало. Как уже говорилось, остеомаки, по-видимому, являются ключевыми регуляторами образования кости, а истощение запасов андрогенов может влиять на способность остеомаков и остеобластов образовывать кость.Это может быть полезно для уменьшения аберрантного остеогенеза, связанного с метастатическим раком простаты в кости, хотя может способствовать системному остеопорозу - феномену, отмеченному у мужчин, проходящих хроническое лечение ADT (124).

Химиотерапевтические препараты с таксаном, такие как доцетаксел и кабазитаксел, также используются для лечения пациентов с распространенным раком простаты. Эти препараты ингибируют разборку микротрубочек во время сегрегации митотических хромосом и вызывают апоптоз в неопластических клетках, и их обычно назначают пациентам с мКРРПЖ, у которых не удалось добиться ADT (125–128).Интересно отметить, что для чувствительного к химиотерапии CRPC доцетаксел обладает иммуностимулирующим действием и может ингибировать миелоидные супрессорные клетки, одновременно способствуя переключению макрофагов с анти- на провоспалительный фенотип (129, 130). Однако CRPC с метастазами в кости в конечном итоге становятся резистентными к доцетакселу, после чего они прогрессируют. В случае устойчивого к химиотерапии рака раковые клетки теперь могут секретировать воспалительные цитокины, такие как IL-6 и -8, для набора и дифференциации моноцитов и эндотелиальных клеток, для подавления иммунитета и ангиогенеза, соответственно (131–134).В частности, индуцированные IL-6 зрелые макрофаги впоследствии приводятся в действие другими секретируемыми цитокинами, такими как IL-4, в противовоспалительное состояние, вызывая иммуносупрессию (131). IL-6 также индуцирует выживаемость при раке простаты, индуцируя Bcl / Stat-опосредованную передачу сигналов выживания (131). Доцетаксел может также индуцировать экспрессию CCL2 в раковых клетках, мощного фактора, который не только вызывает рост рака простаты и коррелирует с прогрессированием заболевания, но также привлекает противовоспалительные макрофаги, которые стимулируют прогрессирование опухоли (74, 131, 135–139).Противовоспалительные макрофаги также могут способствовать формированию костей, но исследования показали, что доцетаксел влияет на ремоделирование костей, подавляя образование остеокластов и разрастание остеобластов, что потенциально нейтрализует вклад противовоспалительных макрофагов в вызванное раком заболевание костей (140).

Новые методы лечения, применяемые в клинике, также могут иметь важное влияние на поведение макрофагов в кости. Например, радий-223 представляет собой альфа-излучающий радионуклид, который связывается с кальцием и способствует гибели клеток рака простаты в соседнем районе.Лечение оказалось успешным в увеличении общей выживаемости мужчин с метастатическим CRPC в кости. Апоптоз, индуцированный радием-223, может увеличивать биодоступность опухолевого антигена в цитотоксическом микроокружении. Поскольку макрофаги являются сильными антигенпредставляющими клетками, которые опосредуют антигенность Т-клеток, будет интересно изучить, становятся ли периферические макрофаги провоспалительными и иммуностимулирующими (141). Однако эффекты лучевой терапии могут быть обоюдоострыми. У людей миелосупрессия, лейкопения и лимфопения были отмечены у пациентов с радием-223 (142, 143).Кроме того, на множественных моделях рака было продемонстрировано, что лучевая терапия усиливает инфильтрацию макрофагов, и со временем поляризация макрофагов в противовоспалительный фенотип может способствовать ангиогенезу и выживанию / рецидиву раковых клеток (144–146). Взятые вместе, эти исследования показывают, что хотя применяемые методы лечения изначально успешны в ограничении прогрессирования заболевания, появление резистентного заболевания часто связано / коррелирует с изменениями поляризации макрофагов. Изменяет ли хроническое воздействие стандартных методов лечения микросреду, которая, в свою очередь, способствует появлению устойчивых раковых клеток.И наоборот, мало что известно о том, влияет ли эволюция устойчивых раковых клеток в ответ на терапию на поведение окружающей микросреды.

Может ли терапия на основе макрофагов быть эффективной для лечения костно-метастатического рака простаты?

Добавление методов лечения, направленных на блокирование функции макрофагов, в частности противовоспалительной функции, в сочетании со стандартными методами лечения может дать более эффективные и устойчивые ответы в дополнение к предотвращению рецидива резистентного заболевания.Описана роль макрофагов в развитии многочисленных солидных злокачественных новообразований, и, как следствие, трансляционные исследования были направлены на разработку таргетных методов лечения, которые могут либо истощить миелоидные популяции, либо изменить статус поляризации макрофагов. Множество факторов контролируют инфильтрацию и поляризацию макрофагов, но могут иметь двойное опухолевое и защитное действие. Например, описаны коррелятивные и причинные роли TNF в прогрессировании и метастазировании рака простаты (147–153).Учитывая роль TNF в воспалительных заболеваниях, таких как артрит, неудивительно, что биологические препараты, нацеленные либо на лиганд, либо на рецептор, были активной областью исследований. В условиях рака TNF может способствовать росту опухоли и ангиогенезу с доклиническими испытаниями, демонстрирующими эффективность реагентов, блокирующих TNF (154). Однако, напротив, были описаны функции защиты опухолей в дополнение к потенциальным рискам развития рака, такого как саркома мягких тканей. Это, в сочетании с возможностью неблагоприятной токсичности, связанной с ингибированием TNF, уменьшило энтузиазм по поводу применения ингибиторов TNF в условиях рака.Однако были отмечены более обнадеживающие результаты для других мишеней, влияющих на поведение макрофагов, включая CCL-2 / CCR-2, IL-4 и рецептор CSF1 (CSF1R).

CCL-2

Хемокиновый (мотив C – C) лиганд 2 экспрессируется клетками рака простаты, и, хотя он может способствовать росту и инвазии клеток аутокринным образом, он также, как было показано, является ключевым драйвером макрофагов, экспрессирующих CCR2 (рецептор CCL2). и рекрутинг моноцитов (73, 155, 156). Более того, роль CCL2 кажется особенно актуальной в контексте костно-метастатического заболевания, когда CCL2-экспрессирующие опухоли предстательной железы привлекают эндотелиальные клетки и остеобласты для управления ангиогенезом и остеогенезом соответственно, оба из которых усиливают прогрессирование заболевания (73, 157). ).Подчеркивая важность CCL2 в микросреде опухоль-кость, исследования продемонстрировали, что нейтрализация CCL2 моноклональным антителом (C1142) была успешной как для ослабления роста опухоли, так и для патологии костей в различных доклинических моделях (156, 158). В результате была разработана гуманизированная версия CNTO 888 (Carlumab) для нейтрализации сигнальной функции CCL2 при распространенном раке простаты. Хотя препарат хорошо переносился в клинических испытаниях, не было отмечено противоопухолевой активности в качестве единственного агента для лечения метастатического CRPC (158–161).Учитывая, что нацеливание на CCL2 или рецептор CCR2 при других заболеваниях, как было показано, эффективно снижает воспалительные реакции, возможно, что сочетание со стандартными лечебными процедурами может привести к более глубоким эффектам. Интересно, что повышенные уровни CCL2 были отмечены у пациентов, у которых развилась резистентность к доцетакселу, и доклинические исследования, в которых сочетались доцетаксел и C1142, продемонстрировали значительное ингибирование метастатического роста рака в кости и связанного с ним заболевания костей (139, 162, 163).К удивлению, клиническое испытание фазы I, в котором доцетаксел сочетается с CNTO 888, продемонстрировало переносимость, но не подавление сывороточных уровней CCL2 или ответа опухоли. Это может указывать на то, что для блокирования оси CCL2 – CCR2 требуется более высокая дозировка или для достижения эффективных ответов у людей необходима комбинация CNTO 888 с CCR2-специфическими антителами, такими как MLN1202 (164). В дополнение к потенциально истощению макрофагов из микроокружения кость-опухоль, терапия CCL2 / CCR2 может также уменьшить рекрутирование и образование остеокластов, тем самым защищая пациента от событий, связанных со скелетом, таких как патологический перелом (157, 165).

Интерлейкин 4 (ИЛ-4) / ИЛ-4R

Интерлейкин 4 представляет собой противовоспалительный цитокин, активированный при различных солидных злокачественных новообразованиях, который может способствовать росту опухоли за счет противовоспалительной поляризации макрофагов, что, в свою очередь, способствует пролиферации опухоли, ангиогенезу и метастазированию (166–168). Этот эффект может зависеть от концентрации, поскольку высокие уровни IL-4 обладают противоопухолевым действием (169–171). При раке простаты IL-4 имеет тенденцию к экспрессии PSA и может стимулировать рост клеток рака предстательной железы, положительных по рецептору IL-4 (IL-4R), и метастазировать через нижестоящую активацию пути JAK / STAT6 (172).IL-4 может также способствовать противоопухолевому иммунитету. Хотя IL-4 поддерживает пролиферацию Т-клеток, он превращает зрелые CD8 Т-клетки из ответа T H 1 в ответ T H 2; этот переход подавляет их цитолитический потенциал и приводит к уклонению от иммунитета и толерантности (168). Экспрессия IL-4 особенно повышена при гормонорезистентном по сравнению с гормоночувствительным раком простаты (169, 172). В контексте ADT исследования показали, что IL-4 может индуцировать реактивацию передачи сигналов AR, независимо от андрогена, что предполагает сверхэкспрессию IL-4 как механизм резистентности для восстановления роста рака при раке простаты с дефицитом андрогенов (172, 173).Комбинация анти-IL-4 агентов с ADT может, таким образом, увеличивать чувствительность опухоли к ADT. С этой целью в настоящее время разрабатываются методы лечения астмы и аллергических реакций, нацеленные на ИЛ-4. Однако противораковые эффекты терапии могут быть уменьшены из-за потенциального воздействия блокады IL-4 на активность цитотоксических иммунных клеток. Неблагоприятные системные эффекты также могут быть проблемой, но могут оказаться полезными стратегии, ориентированные на специфическую доставку раковых клеток или ТАМ. Кроме того, было показано, что IL-4 ограничивает пролиферацию остеобластов и индуцирует экспрессию IL-6, ингибируя остеокластогенез (174, 175).Следовательно, хотя ингибирование ИЛ-4 может усугубить связанное с раком заболевание костей, оно также может ингибировать экспрессию ИЛ-6 остеобластами, что, в свою очередь, может предотвратить опосредованную макрофагами устойчивость к химиотерапии (176).

CSF1 / CSF1R

Колониестимулирующий фактор 1 (CSF1), производный от рака простаты, может приводить к привлечению CSF1R-положительных макрофагов. В опухоли передача сигналов CSF1 способствует выживанию и поляризации макрофагов в ARG1, CD206 и IL-10-положительный противовоспалительный фенотип, одновременно ингибируя NOS2- и IL-12-положительный провоспалительный фенотип (75–77).Кроме того, CSF1, полученный из опухоли, привлекает MDSC, и эти иммуносупрессивные миелоидные инфильтраты особенно важны для выживания и прогрессирования опухоли (76). Интересно, что стандартные методы лечения, такие как облучение и АДТ, способствуют экспрессии CSF1 клетками рака простаты, что приводит к повышенной инфильтрации макрофагов (75, 77). Ось CSF1 / CSF1R, как известно, играет роль в инфильтрации макрофагов и противовоспалительной поляризации при других формах рака, и были разработаны несколько агентов против CSF1R, включая GW2580 и PLX3397.Эти агенты продемонстрировали значительный успех в прекращении индуцированной терапией инфильтрации CSF1R-положительных макрофагов с использованием животных моделей прогрессирования рака, включая рак простаты (75, 77, 177–179). Кроме того, лечение ADT и PLX3397 или GW2580 уменьшало инфильтрацию макрофагов по сравнению с любой терапией в качестве одного агента (75). Это указывает на то, что комбинация терапии ADT и анти-CSF1R будет клинически полезной. В настоящее время продолжается несколько клинических испытаний, в ходе которых будет проверяться эффективность и влияние ингибиторов CSF / CSF1R.Что касается рака простаты, недавние исследования показали, что PLX3397 задерживает появление CRPC за счет уменьшения количества инфильтрирующих TAM, и было проведено клиническое испытание фазы II в небольшой группе пациентов с метастатическим CRPC в кости с ожидаемыми результатами (NCT 01499043). Различные другие исследования комбинированной терапии рака простаты с использованием ADT с PLX3397 и другими агентами против CSF1R продолжаются, и будет интересно увидеть, насколько хорошо они работают по сравнению с использованием в качестве отдельных агентов (78). Следует отметить, что блокада передачи сигналов CSF1R у мышей значительно ниже

.

границ | Макрофаги, ассоциированные с опухолью: терапевтические цели при раке кожи

Введение

Опухолевые макрофаги (ТАМ) и регуляторные Т-клетки (Treg) являются важными компонентами микросреды опухоли (1, 2). ТАМ экспрессируют модуляторы иммунных контрольных точек [например, семейство В7, семейство гомологов В7, включая лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1)] (3), которые непосредственно подавляют активированные Т-клетки. Кроме того, ТАМ продуцируют различные хемокины, которые привлекают другие иммунодепрессивные клетки, такие как Treg, миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и хелперные Т-клетки 2 типа (Th3), которые поддерживают иммуносупрессивные факторы микроокружения опухоли (1, 2, 4 ).Более того, ТАМ также продуцируют матриксные металлопротеиназы (ММП), которые играют критическую роль в ремоделировании тканей, связанных с различными физиологическими процессами, такими как морфогенез, ангиогенез, восстановление тканей, местная инвазия и метастазирование (1, 5, 6). ТАМ были обнаружены при различных раковых заболеваниях кожи, таких как меланома, плоскоклеточная карцинома (SCC), экстрамаммарная болезнь Педжета (EMPD), карцинома из клеток Меркеля, базальноклеточная карцинома и грибовидный микоз (MF) (1, 2, 7-15) ( Таблица 1). Поскольку стромальный фактор на каждой раковой стволовой клетке является важным фактором для стимуляции ТАМ, что приводит к индукции определенных фенотипов ТАМ, исследование иммуномодулирующих стромальных клеток в микроокружении опухоли важно для определения соответствующей иммунотерапии для каждого типа рака (1, 8, 9, 16, 17).Кроме того, возможно реполяризовать ТАМ в противоопухолевые макрофаги, такие как макрофаги с M1-фенотипом, для подавления прогрессирования опухоли путем изменения профилей инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) (7, 18, 19). Таким образом, ТАМ могут быть мишенью для иммунотерапии рака кожи (1, 2). В этом обзоре мы обсуждаем дифференцировку, активацию и иммуносупрессивную функцию ТАМ, а также их преимущества при иммунотерапии рака.

Таблица 1 . Макрофаги, связанные с опухолью при раке кожи: модели на мышах и людях.

Дифференциация и активация ТАМ в опухолях

Макрофаги, связанные с опухолью, характеризуются своей гетерогенностью и пластичностью, так как они могут быть функционально перепрограммированы на поляризованные фенотипы под воздействием факторов, связанных с раком, стромальных факторов, инфекций или даже лекарственного вмешательства (1, 2, 7, 9, 11, 17, 19). Поскольку ТАМ последовательно дифференцируются из моноцитов в функциональные макрофаги в несколько этапов, они обладают неоднородностью и пластичностью при раке (рис. 1).Моноциты, привлеченные из кровотока, дифференцируются в тканевые макрофаги с помощью макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) и примированы несколькими цитокинами, такими как интерферон гамма (IFN-γ), интерлейкин 4 (IL-4) и IL-13 ( 2). После этого макрофаги изменяют свой функциональный фенотип в ответ на факторы окружающей среды или даже на стимуляцию белками опухолевого происхождения (2, 8, 17). При раке кожи, например, нацеливание на рецептор M-CSF с помощью короткой интерферирующей РНК против CSF (siCD115) в TAM привело к модуляции профиля TIL, что привело к подавлению роста меланомы B16 in vivo (20).Во второй фазе прайминга IFN типа I (IFN-α, IFN-β) и IFN типа II (IFN-γ) модулируют продукцию хемокинов из ТАМ, предполагая, что эти цитокины реполяризуют ТАМ при некоторых раковых заболеваниях кожи (7, 18 ). Раковые стромальные факторы, такие как растворимый активатор рецептора ядерного фактора каппа-B-лиганд (RANKL), полученный из раковых клеток, могут быть третьим способом стимуляции, который активирует зрелые макрофаги M2 для производства серии хемокинов, которые привлекают иммуносупрессивные клетки, такие как Tregs и Th3, что приводит к поддержанию микросреды опухоли (8, 10, 17).Эти отчеты предполагают, что каждый из этих трех этапов дифференциации может служить мишенью для иммунотерапии.

Рисунок 1 . Дифференциация M2-поляризованных опухоль-ассоциированных макрофагов. Многочисленные этапы развития моноцитов в полнофункциональные макрофаги.

Роль ТАМ в поддержании иммуносупрессивной микросреды

Хемокины из ТАМ определяют иммунологическую микросреду в опухолях

Хемокины играют решающую роль в определении профилей TIL в микроокружении опухоли, а профили хемокинов из TAM определяются стромальными факторами каждого рака кожи (1).Например, иммунные клетки в микроокружении опухоли определяют агрессивность меланомы (21). При метастатической меланоме периостин (POSTN) экспрессируется в области, окружающей гнезда клеток меланомы в метастатических очагах меланомы, которые развиваются в месте раны (16). Кроме того, ТАМ присутствуют в строме опухоли при меланоме (7, 19, 22), а POSTN стимулирует макрофаги CD163 + для производства нескольких специфических цитокинов, включая Treg-связанные хемокины [хемокиновый лиганд 17 (CCL17), CCL22] (9 ).Поскольку CCL17 и CCL22 из ТАМ привлекают Treg к участку опухоли в меланоме (7, 21, 22), реполяризация ТАМ иммуномодулирующими реагентами, такими как IFN-β и имиквимод, полезна для подавления роста опухоли при меланоме (7, 22). Подавление выработки CCL22 также наблюдалось у мышей с меланомой B16F10, получавших классические цитотоксические антимеланомные препараты, такие как дакарбазин, нимустина гидрохлорид и винкристин, все из которых использовались в качестве адъюванта при запущенной меланоме в течение последних 30 лет (19 ).В других сообщениях было высказано предположение, что серия хемокинов (CCL17, CXCL10, CCL4 и IL-8) в спинномозговой жидкости может быть полезна для прогнозирования метастазов в головной мозг у пациентов с меланомой (21). Вместе эти сообщения предполагают значение хемокинов из ТАМ, которые могут быть индуцированы POSTN в строме опухоли, для индукции специфичных для меланомы TIL у пациентов с меланомой.

Макрофаги, связанные с опухолью при немеланомном раке кожи, также секретируют множество хемокинов в пораженной коже для регулирования микросреды опухоли (1).При EMPD, например, растворимый RANKL, высвобождаемый клетками Педжета, увеличивает продукцию CCL5, CCL17 и CXCL10 из поляризованных ТАМ RANK + M2 (8, 10, 17), предполагая, что клетки Педжета могут определять иммунологическое микроокружение посредством стимуляции. ТАМов. Результаты этого исследования привели к гипотезе о том, что деносумаб, полное человеческое моноклональное антитело к RANKL, оказывает терапевтическое действие при инвазивном EMPD. При плоскоклеточной карциноме кожи (cSCC), в соответствии с гетерогенностью дифференцировки раковых клеток, TAM в cSCC гетерогенно поляризованы от M1 к M2 (11).Действительно, Петтерсон и др. (11) сообщили, что ТАМ CD163 + не только экспрессируют CCL18 (11), хемокин M2, участвующий в ремоделировании микроокружения опухоли, но также колокализованы с фосфорилированным преобразователем сигнала и активатором транскрипции 1 (11), что указывает на гетерогенные состояния активации. ТАМов. Хотя точный стимулятор cSCC неизвестен, истощение TAM, такое как опосредованное антителами истощение (например, анти-CSF1R Ab) или бисфосфонат, может быть полезным лечением нерезектабельного cSCC (23–26).

Не только солидные опухоли, но и кроветворные злокачественные новообразования в коже содержат CD163 + ТАМ (25, 27–29), которые продуцируют хемокины, которые направляются в определенные анатомические участки с образованием метастазов (25). Действительно, недавно Wu et al. (9) использовали модель клеток CTCL ксенотрансплантата человека, чтобы продемонстрировать, что хемокины из ТАМ играют решающую роль в образовании опухолей при поражениях MF. В другом отчете было показано, что раковая строма MF, содержащая POSTN и IL-4, может стимулировать ТАМ к продукции хемокинов, которые коррелируют с образованием опухоли в MF (25), и что хемокины из ТАМ могут быть модифицированы иммуномодулирующими агентами, такими как IFN -α и IFN-γ, что приводит к их терапевтическому эффекту (18).Кроме того, CCL18, продуцируемый ТАМ в MF на инвазивном крае опухоли, способствует привлечению клеток CTCL, что приводит к прогрессированию рака (30). Эти сообщения свидетельствуют о значении хемокинов из ТАМ для развития CTCL.

Функция прямого подавления ТАМ

Иммуномодулирующие костимулирующие молекулы, такие как гомологи B7, играют репрезентативные роли в прямом клеточно-опосредованном супрессивном механизме ТАМ. Недавно появилось несколько сообщений о том, что экспрессия PD-L1 (также известного как B7h2) в ТАМ необходима для индукции антиген-специфической толерантности (1, 3, 31) у несущих опухоль хозяев.Например, экспрессия PD-L1 на ТАМ усиливается аутокринным ИЛ-10 из М2-поляризованных ТАМ, стимулируемых специфическими антигенами (31). Другой отчет показал, что снижение уровня IL-10 в MDSC привело к подавлению экспрессии PD-L1 в MDSC на модели меланомы мыши (3). Linde et al. (32) сообщили, что IL-10-поляризованные ТАМ в фенотипы M2 в присутствии IL-4 и фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF-A) в cSCC. Эти сообщения предполагают, что IL-10 активирует экспрессию PD-L1 на ТАМ, вызывая иммуносупрессию в микроокружении опухоли в коже.Аргиназа 1 является одним из ключевых факторов подавляющей функции ТАМ. Его экспрессия широко обнаруживается в незрелых и функциональных макрофагах M2 (1, 8, 17), что приводит к подавлению активности Т-клеток за счет катаболизма l-аргинина (33). Действительно, ТАМ CD163 + экспрессируют аргиназу 1 при нескольких раковых заболеваниях кожи, таких как EMPD и SCC (8, 34). Совсем недавно Пико де Коана и др. (35) сообщили о дополнительных иммуномодулирующих эффектах ипилимумаба на гранулоцитарные MDSC, которые представляют собой циркулирующие макрофаги в опухолевых хозяевах, что свидетельствует о перекрестном взаимодействии между Treg и гранулоцитарными MDSC через путь гомолога CTLA4 / B7 и значимость прямой подавляющей функции ТАМ ( 35).

Ангиогенетические факторы из ТАМ

Макрофаги, ассоциированные с опухолью, продуцируют ангиогенетические факторы, такие как VEGF, фактор роста тромбоцитов и трансформирующий фактор роста β, или путем экспрессии MMPs для индукции неоваскуляризации (10, 28, 32, 36–38). Linde et al. (32) сообщили, что VEGF-A увеличивает привлечение ТАМ в опухолевый участок, способствуя неоваскуляризации в модели опухоли кожи мышей (32). В модели рака кожи человека Werchau et al. (36) сообщили, что VEGF-C, экспрессируемый ТАМ, способствует лимфангиогенезу и прогрессированию карциномы из клеток Меркеля (36).При ангиосаркоме ТАМ экспрессируют MMP9, который может быть мишенью для амино-бисфосфоната (37). В другом сообщении было высказано предположение, что ингибирование пути рецептора VEGF / VEGF ингибирует поляризацию M2 в TAM, что приводит к снижению плотности сосудов и росту опухоли в саркоме мыши MCA205 (38). Кроме того, совсем недавно Yamada et al. (39) сообщили, что экспрессия MGF-E8 на мезенхимальных стромальных клетках играет решающую роль в индукции поляризации макрофагов M2, что приводит к подавлению роста опухоли за счет снижения экспрессии VEGF в ТАМ в меланоме B16F10.Эти отчеты указывают на важность VEGF, продуцируемого макрофагами M2, в прогрессировании опухоли и показывают, что как VEGF, так и MMP являются ключевыми маркерами макрофагов M2 при раке кожи (11, 40, 41). Например, в модели меланомы передача сигналов остеопонтина способствовала рекрутированию макрофагов за счет секреции простагландина E2 и MMP-9 из ТАМ, что приводило к ангиогенезу и прогрессированию опухоли (41). Эти сообщения предполагают, что ММП играют решающую роль в прогрессировании опухоли. ММП также могут продуцироваться ТАМ при стимуляции стромальных белков при раке кожи (9, 10).Например, стимуляция POSTN увеличивает продукцию MMP1 и MMP12 из незрелых макрофагов M2, происходящих из моноцитов (9). Поскольку POSTN в изобилии присутствует в строме опухоли MF и протуберанской дерматофибросаркомы (DFSP) (5, 9), а также потому, что значительное количество TAM CD163 + было обнаружено в богатой POSTN области в пораженной коже опухолей кожи (5 , 9), продукция MMP1 и MMP12 является заметной в пораженной коже MF и DFSP. Примечательно, что, как сообщает Livtinov et al.(42), среди MMP только MMP12 является фактором риска прогрессирования CTCL, как определено с помощью транскрипционного профилирования (42). RANKL экспрессируется при раке кожи апокринного происхождения, таком как EMPD и апокринная карцинома (8, 37), и высвобождается в растворимой форме. Поскольку происходящие из моноцитов макрофаги M2 продуцируют MMP1 и MMP25 за счет стимуляции RANKL, ТАМ при раке кожи апокринного происхождения продуцируют MMP1 и MMP25 в месте опухоли (37). Эти сообщения предполагают, что ТАМ, стимулируемые стромальными факторами опухоли, играют роль в канцерогенезе этих видов рака кожи и могут стать мишенями для молекулярно-направленной терапии в будущем.

Клинические преимущества ТАМ

Эффекты противоопухолевого препарата для ТАМ

Поскольку ТАМ составляют иммуносупрессивное микроокружение в месте опухоли, они могут быть оптимальными терапевтическими мишенями при раке (1, 2, 4, 43–46). Например, Rogers et al. (44) сообщили об иммуномодулирующем эффекте бисфосфоната на ТАМ у пациентов с раком груди и простаты при реполяризации ТАМ в опухолевидные макрофаги (44). Совсем недавно несколько сообщений были сосредоточены на иммуномодулирующем действии химиотерапевтических реагентов на ТАМ (19, 47, 48).Например, нецитотоксическая доза паклитаксела уменьшала MDSC и даже блокировала иммуносупрессивный потенциал MDSC в модели меланомы мыши (47). Совсем недавно Fujimura et al. (19) сообщили об иммуномодулирующих эффектах цитотоксических антимеланомных препаратов, дакарбазина, нимустина гидрохлорида и винкристина, на ТАМ in vitro и in vivo путем ингибирования сигналов STAT3 (19). Авторы пришли к выводу, что их иммуномодулирующие эффекты могут объяснить их противоопухолевые эффекты у пациентов с послеоперационной меланомой.Пепломицин, вводимый через поверхностную височную артерию с использованием внутрисосудистого постоянного катетера, который может вызывать дозозависимую интерстициальную пневмонию (49), уменьшал количество ТАМ и Treg в cSCC на губах, что приводило к увеличению количества иммунореактивных клеток на губах. участки опухоли (50) и возможная аутоиммуноподобная интерстициальная пневмония (49, 50). Совсем недавно сообщалось, что не только цитотоксические химиотерапевтические препараты, но и низкомолекулярные соединения совместно локализуются с ТАМ на участках опухоли.Действительно, Ху-Лескован и др. (13) сообщили, что монотерапия дабрафенибом увеличивает количество ТАМ и Treg при меланоме, которые уменьшаются при добавлении траметиниба, что приводит к синергическому эффекту ингибиторов иммунных контрольных точек с комбинированной терапией дабрафенибом и траметинибом. В другом сообщении сообщалось, что антимакрофагальный рецептор с коллагеновой структурой поляризует ТАМ в провоспалительные фенотипы, чтобы вызвать иммунный ответ против меланомы в меланомах B16 (51). Кроме того, Gordon et al.(52) сообщили, что ингибирование PD-1 / PD-L1 in vivo увеличивает фагоцитоз макрофагов, снижает рост опухоли и продлевает выживаемость макрофагов. В другом сообщении увеличение уровней экспрессии PD-L1 в ТАМ через 2 месяца после введения анти-PD-1 Abs пациентам с запущенной меланомой коррелировало с ответом на иммунотерапию (53), что позволяет предположить, что экспрессия PD-L1 в ТАМ могут быть биомаркером, который предсказывает эффективность терапии анти-PD-1 Ab. Поскольку анти-PD-1 Abs, ниволумаб и пембролизумаб широко используются для лечения запущенного рака, включая меланому (53), одной мишенью анти-PD-1 Abs у пациентов с запущенной меланомой может быть иммуномодулирующий эффект на ТАМ, который в в свою очередь, могут быть связаны как с их эффективностью, так и с развитием нежелательных явлений.ТАМ продуцируют не только хемокины, которые напрямую привлекают иммуносупрессивные клетки в микроокружение опухоли, но также продуцируют цитокины, которые стимулируют производство хемокинов другими стромальными клетками, такими как фибробласты (54, 55). Действительно, Young et al. (54) сообщили, что IL-1β из ТАМ стимулирует фибробласты продуцировать лиганд CXCR2, который играет решающую роль в привлечении гранулоцитарных MDSC к участкам опухоли (55, 56). Авторы пришли к выводу, что агонисты CXCR2 в комбинации с антителами к CD115 могут подавлять меланому B16F10 in vivo путем ингибирования рекрутирования гранулоцитарных MDSC и истощения незрелых ТАМ (56).Интересно, что антитела против CD115 человека, эмактузумаб, снижали количество макрофагов CD163 + CD206 + M2 у пациентов с меланомой за счет истощения незрелых ТАМ перед фазой стимуляции IL-4 (57). В совокупности эти сообщения предполагают, что агонисты против CXCR2 в комбинации с эмактузумабом могут вызывать иммунный ответ против меланомы за счет уменьшения количества M2-поляризованных ТАМ. Эти отчеты предполагают важность оценки эффектов химиотерапевтических препаратов на ТАМ (13, 19, 47, 49, 50).

ТАМ как биомаркер активности заболевания и нежелательных явлений

Как описано выше, поскольку ТАМ продуцируют опухолеспецифические хемокины за счет стимуляции стромальных факторов, хемокины могут служить биомаркерами, отражающими активность заболевания. Например, ТАМ продуцируют CCL18 в пораженной коже CTCL (26), что отражает тяжесть заболевания и прогноз (58). Иммуномодулирующие реагенты, такие как IFN и имиквимод, снижают CCL22 из TAM, что приводит к их терапевтическому эффекту на моделях меланомы B16F10 мышей (7, 22).CCL5, который индуцирует клетки Th3 из наивных Т-клеток (59), отражает стадию рака и прогрессирование заболевания при раке желудка (60). Другой фактор, связанный с ТАМ, sCD163, может быть полезным биомаркером для лечения рака, поскольку он является маркером активации тканевых макрофагов CD163 + , которые присутствуют в сыворотке в результате протеолитического шеддинга (61). Уровни sCD163 в сыворотке крови повышаются при аутоиммунных заболеваниях, таких как атеросклероз, ревматоидный артрит, болезнь моямоя, вульгарная пузырчатка и буллезный пемфигоид (62–64), и отражают активность заболевания (61).Следовательно, как мы ранее сообщали, sCD163 является возможным маркером для прогнозирования связанных с иммунитетом нежелательных явлений, вызванных ингибиторами иммунных контрольных точек (64, 65). Эти отчеты предполагают, что продукция, полученная из ТАМ, может стать биомаркером для лечения рака в будущем.

Заключительные замечания

Хотя в нескольких исследованиях было высказано предположение, что большое количество ТАМ у людей с опухолями связано с плохим прогнозом, что делает их полезными в качестве прогностических маркеров рака, необходимы дальнейшие исследования для количественной оценки их воздействия на различные виды рака.

Авторские взносы

FT разработал исследование. FT, KY и HT написали статью. FT, FY и AS контролировали исследование.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Финансирование

Это исследование было частично поддержано грантом на научные исследования Японского общества содействия науке (No.: 16K10143).

Список литературы

1. Фуджимура Т., Какизаки А., Фурудате С., Камбаяши Ю., Айба С. Макрофаги, связанные с опухолью в коже: как лечить их неоднородность и пластичность. J Dermatol Sci (2016) 83 (3): 167–73. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2016.05.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Fujimura T, Ring S, Umansky V, Mahnke K, Enk AH. Регуляторные Т-клетки (Treg) стимулируют экспрессию B7-h2 в миелоидных супрессорных клетках (MDSC) в меланомах ret . J Invest Dermatol (2012) 132 (4): 1239–46. DOI: 10.1038 / jid.2011.416

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Фуджимура Т., Манке К., Энк А.Х. Миелоидные клетки-супрессоры и их роль в индукции толерантности при раке. J Dermatol Sci (2010) 59 (1): 1–6. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2010.05.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Fujimura T, Kakizaki A, Sato Y, Tanita K, Furudate S, Aiba S. Иммунологические роли оси периостина / опухолевых макрофагов в развитии протуберанской дерматофибросаркомы. Anticancer Res (2017) 37 (6): 2867–73. DOI: 10.21873 / anticanres.11639

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Баай М., Брауэр А., Пауэлс П., Петерс М., Лардон Ф. Опухолевые клетки и ассоциированные с опухолью макрофаги: секретируемые белки как потенциальные мишени для терапии. Clin Dev Immunol (2011) 2011: 565187. DOI: 10.1155 / 2011/565187

CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Какизаки А., Фудзимура Т., Фурудате С., Камбаяси Ю., Ямаути Т., Ягита Х. и др.Иммуномодулирующий эффект перитуморального введения интерферона-бета на меланому через опухоль-ассоциированные макрофаги. Онкоиммунология (2015) 4 (11): e1047584. DOI: 10.1080 / 2162402X.2015.1047584

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Kambayashi Y, Fujimura T, Furudate S, Asano M, Kakizaki A, Aiba S. Возможное взаимодействие между активатором рецептора ядерного фактора каппа-B лиганда (RANKL), экспрессируемым экстрамаммарными клетками Педжета, и его лигандом на дермальных макрофагах. J Invest Dermatol (2015) 135 (10): 2547–50. DOI: 10.1038 / jid.2015.199

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Фурудате С., Фудзимура Т., Какизаки А., Камбаяси Ю., Асано М., Ватабе А. и др. Возможное взаимодействие между периостином, экспрессируемым стромой рака, и ассоциированными с опухолью макрофагами при развитии грибовидного микоза. Exp Dermatol (2016) 25 (2): 107–12. DOI: 10.1111 / exd.12873

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Kakizaki A, Hidaka T., Asano M, et al. Рецепторный активатор лиганда каппа-B ядерного фактора (RANKL) / передача сигналов RANK способствует развитию воспаления, связанного с раком, через макрофаги M2. Exp Dermatol (2016) 25 (5): 397–9. DOI: 10.1111 / exd.12949

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Петтерсен Дж. С., Фуэнтес-Дукулан Дж., Суарес-Фариньяс М., Пирсон К. С., Питтс-Кифер А., Фан Л. и др. Связанные с опухолью макрофаги в кожном микроокружении SCC активируются гетерогенно. J Invest Dermatol (2011) 131 (6): 1322–30. DOI: 10.103 / jid.2011.9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Kambayashi Y, Fujimura T, Aiba S. Сравнение иммуносупрессивных и иммуномодулирующих клеток при кератоакантоме и плоскоклеточной карциноме кожи. Acta Derm Venereol (2013) 93 (6): 663–8. DOI: 10.2340 / 00015555-1597

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Ху-Лескован С., Мок С., Хомет Морено Б., Цой Дж., Роберт Л., Гёдерт Л. и др.Повышение противоопухолевой активности иммунотерапии ингибиторами BRAF и MEK при меланоме BRAF (V600E). Sci Transl Med (2015) 7 (279): ra41. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaa4691

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Fujimura T, Furudate S, Kambayashi Y, Kakizaki A, Yamamoto Y, Okuhira H, et al. Экспрессия фосфо-STAT5B является прогностическим маркером карциномы из клеток Меркеля. Anticancer Res (2017) 37 (5): 2335–41. DOI: 10.21873 / anticanres.11571

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Tjiu JW, Chen JS, Shun CT, Lin SJ, Liao YH, Chu CY и др. Опухоль-ассоциированная инвазия и ангиогенез клеток базальноклеточной карциномы человека, вызванная макрофагами, путем индукции циклооксигеназы-2. J Invest Dermatol (2009) 129 (4): 1016–25. DOI: 10.1038 / jid.2008.310

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Фукуда К., Сугихара Е., Охта С., Изухара К., Фунакоши Т., Амагай М. и др. Периостин является ключевым нишевым компонентом при раневых метастазах меланомы. PLoS One (2015) 10 (6): e0129704.DOI: 10.1371 / journal.pone.0129704

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Asano M, Kakizaki A, Aiba S. Активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B (RANKL) способствует продукции CCL17 из макрофагов RANK + M2. J Invest Dermatol (2015) 135 (11): 2884–7. DOI: 10.1038 / jid.2015.209

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Фурудате С., Фудзимура Т., Какизаки А., Хидака Т., Асано М., Айба С.Связанные с опухолью макрофаги М2 при грибовидном микозе приобретают иммуномодулирующую функцию за счет интерферона альфа и интерферона гамма. J Dermatol Sci (2016) 83 (3): 182–9. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2016.05.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Fujimura T, Kakizaki A, Kambayashi Y, Sato Y, Tanita K, Lyu C и др. Цитотоксические препараты против меланомы подавляют активацию макрофагов M2. Exp Dermatol (2018) 27 (1): 64–70. DOI: 10.1111 / exd.13417

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Цянь И, Цяо С., Дай И, Сюй Г, Дай Б., Лу Л. и др. Молекулярно-направленная иммунотерапевтическая стратегия при меланоме с помощью наночастиц двойного нацеливания, доставляющих небольшие мешающие РНК к ассоциированным с опухолью макрофагам. ACS Nano (2017) 11 (9): 9536–49. DOI: 10.1021 / acsnano.7b05465

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Лок Э., Чанг А.С., Суонсон К.Д., Вонг Э. Метастазы меланомы в мозг глобально изменяют хемокиновые и цитокиновые профили в спинномозговой жидкости пациента. Melanoma Res (2014) 24 (2): 120–30. DOI: 10.1097 / CMR.0000000000000045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Furudate S, Fujimura T, Kambayashi Y, Kakizaki A, Hidaka T., Aiba S. Иммуномодулирующий эффект имиквимода через CCL22, продуцируемый ассоциированными с опухолью макрофагами в меланоме B16F10. Anticancer Res (2017) 37 (7): 3461–71. DOI: 10.21873 / anticanres.11714

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Ван Х, Лян Х, Ли М., Тао Х, Тай С., Фан Зи и др. Хемокиновый (мотив СС) лиганд 18 усиливает экспрессию Slug для обеспечения свойств, подобных стволовым клеткам, путем активации мишени рапамицинового пути у млекопитающих при плоскоклеточной карциноме полости рта. Cancer Sci (2017) 108 (8): 1584–93. DOI: 10.1111 / cas.13289

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Анциферова М., Пивко-Чухра А., Чангкрама М., Витеча М., Сахин Д., Биркнер К. и др. Активин способствует канцерогенезу кожи за счет привлечения и перепрограммирования макрофагов. EMBO Mol Med (2017) 9 (1): 27–45. DOI: 10.15252 / emmm.201606493

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Wu X, Schulte BC, Zhou Y, Haribhai D, Mackinnon AC, Plaza JA и др. Истощение M2-подобных опухолевых макрофагов задерживает развитие кожной Т-клеточной лимфомы in vivo. J Invest Dermatol (2014) 134 (11): 2814–22. DOI: 10.1038 / jid.2014.206

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.König S, Nitzki F, Uhmann A, Dittmann K, Theiss-Suennemann J, Herrmann M, et al. Истощение кожных макрофагов и дендритных клеток способствует росту базальноклеточной карциномы у мышей. PLoS One (2014) 9 (4): e93555. DOI: 10.1371 / journal.pone.0093555

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Сугая М., Миягаки Т., Омацу Х., Суга Х., Кай Х., Камата М. и др. Связь количества клеток CD163 (+) в пораженной коже и уровней растворимого CD163 в сыворотке с прогрессированием кожной Т-клеточной лимфомы. J Dermatol Sci (2012) 68 (1): 45–51. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2012.07.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Ким Й.Х., Таваллаи М., Сундрам У., Сальва К.А., Вуд Г.С., Ли С. и др. Фаза II инициированного исследователем исследования брентуксимаб ведотина при грибковом микозе и синдроме Сезари с переменным уровнем экспрессии CD30: совместный проект с участием нескольких учреждений. J Clin Oncol (2015) 33 (32): 3750–8. DOI: 10.1200 / JCO.2014.60.3969

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Kakizaki A, Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Aiba S. Сравнение макрофагов CD163 + и клеток CD206 + в пораженной коже лимфопролиферативных заболеваний CD30 + : лимфоматоидный папулез и крупноклеточная анапластическая опухоль . Acta Derm Venereol (2015) 95 (5): 600–2. DOI: 10.2340 / 00015

.

PPT - Роль макрофагов в ответе против рака простаты на один класс антиангиогенного агента Презентация в PowerPoint

  • Роль макрофагов в ответе против рака простаты на один антиангиогенный агент класса Автор Эзра Кассин

  • • Макрофаги, связанные с опухолью (ТАМ) - это иммунные клетки, которые играют положительную или отрицательную роль в ангиогенезе опухоли. • Может либо способствовать ангиогенезу в опухолях, секретируя фактор некроза опухоли-(TNF).• Или ингибировать ангиогенез, продуцируя колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF). • GM-CSF стимулирует выработку антиангиогенного протеина, ингибитора активатора плазминогена типа 2 (PAI-2).

  • ТАМ могут иметь как положительные, так и отрицательные эффекты на ангиогенез опухоли . • Любое лекарство, которое пытается подавить ангиогенез посредством воздействия на ТАМ в раке, должно делать это без подавления положительных эффектов.

  • Линомид • Антиангиогенный препарат, используемый для подавления роста рака простаты in vivo (грызуны и люди).• Снижает количество ТАМ в опухолях рака простаты. • Линомид хорошо работает в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами.

  • Дополнительные антиангиогенные препараты, подавляющие функцию макрофагов • Талидомид • Генистеин • Пентоксифиллин

  • Влияние различных антиангиогенных агентов на функцию ТАМ и рост раковых клеток на мышах было протестировано путем воздействия макрофагов ТАМ на мыши • Ингибирование макрофагов ТАМ клетки к разным концентрациям каждого лекарства в системе in vitro.• Все антиангиогенные агенты подавляли способность клеток секретировать TNF. • Талидомид, пентоксифиллин и генистеин подавляли секрецию GM-CSF. • Линомид, даже в более высоких концентрациях, не подавлял GM-CSF. (Таблица 1)

  • Чтобы проверить, могут ли агенты непосредственно ингибировать рост клеток рака простаты, в качестве модели использовали клетки рака простаты крыс MAT-Lu. • Клетки MAT-Lu представляют собой высокометастатические раковые клетки, имитирующие самую смертельную форму рака простаты.• Клетки подвергались воздействию антиангиогенных агентов, и был проведен подсчет клеток. • Ни талидомид, ни пентоксифиллин существенно не снижали рост клеток.

  • Линомид и генистеин, каждый, значительно снижали рост клеток .

  • Влияние антиангиогенных агентов на плотность опухолевых кровеносных сосудов и на рост раковых клеток MAT-Lu in vivo. • Чтобы определить, действуют ли антиангиогенные агенты in vivo, крыс, инфицированных раком простаты MAT-Lu, лечили препаратами каждый день в течение трех недель.• Были проведены вскрытия для определения количества ТАМ, плотности кровеносных сосудов опухоли и уменьшения роста опухоли. (Таблица 2)

  • Эффекты комбинаций линомида и других антиангиогенных агентов in vivo. • Крыс, подвергшихся воздействию клеток MAT-Lu, ежедневно лечили комбинациями линомида и других агентов. • Не было комбинации, которая демонстрировала дополнительное подавление роста клеток. • Комбинации линомида и талидомида или пентоксифиллина значительно снижают эффект одного линомида.

  • Влияние линомида, талидомида или пентоксифиллина на продукцию PAI-2 макрофагами • Результаты в таблице 2 показывают, что лечение пентоксифиллином, генистеином или талидомидом снижало ТАМ в большей степени, чем линомид, но в целом противоопухолевый эффект у линомида был выше. деятельность. • Это могло быть связано с ингибированием GM-CSF талидомидом, генистеином и пентоксифиллином, а не линомидом. • GM-CSF стимулирует выработку ингибитора активатора плазминогена типа 2 (PAI-2), который является антиангиогенным белком, вырабатываемым организмом.

  • Линомид стимулирует выработку макрофагами PAI-2, уменьшая инфильтрацию и миграцию опухоли.

  • Заключение • Все четыре протестированных антиангиогенных агента влияли на функцию опухолевых макрофагов (ТАМ). • Все они подавляют секрецию фактора некроза опухоли (TNF), который является ангиогенным веществом. • В отличие от трех других агентов, Линомид не влияет на колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), что приводит к продукции ингибитора активатора плазминогена-2 (PAI-2).

  • Показано, что линомид является наиболее эффективным против рака простаты .

  • .

    Инфекция простаты: причины, симптомы и способы устранения

    Если вы купите что-то по ссылке на этой странице, мы можем заработать небольшую комиссию. Как это работает.

    Что такое инфекция простаты?

    Инфекция простаты (простатит) возникает, когда ваша простата и окружающая область воспаляются. Простата размером с грецкий орех. Он расположен между мочевым пузырем и основанием полового члена. Трубка, по которой моча поступает из мочевого пузыря в половой член (уретру), проходит через центр простаты.Уретра также перемещает сперму от половых желез к половому члену.

    Несколько типов инфекций могут поражать простату. Некоторые мужчины с простатитом не испытывают никаких симптомов, в то время как другие сообщают о многих, включая сильную боль.

    Существует четыре типа простатита:

    Острый бактериальный простатит: этот тип наименее распространен и длится непродолжительное время. Это также может быть опасным для жизни, если его не лечить. Это самый простой для диагностики тип простатита.

    Хронический бактериальный простатит: симптомы менее выражены и развиваются в течение нескольких лет.Это чаще встречается у мужчин молодого и среднего возраста и вызывает рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (ИМП).

    Хронический простатит или синдром хронической тазовой боли : Это состояние вызывает боль и дискомфорт в области паха и таза. Это может повлиять на мужчин любого возраста.

    Бессимптомный воспалительный простатит : Простата воспалена, но нет никаких симптомов. Обычно это обнаруживается, когда врач диагностирует другую проблему.

    Подробнее: Это простатит или аденома простаты? »

    Причина инфицирования простаты не всегда ясна.Точная причина хронического простатита неизвестна. Исследователи считают:

    • микроорганизм может вызвать хронический простатит
    • ваша иммунная система реагирует на предыдущую инфекцию мочевых путей
    • ваша иммунная система реагирует на поражение нервов в этой области

    При остром и хроническом бактериальном простатите бактериальные инфекции являются основным фактором. причина. Иногда бактерии могут попасть в простату через уретру.

    Вы подвергаетесь повышенному риску инфицирования простаты, если вы используете катетер или выполняете медицинскую процедуру, затрагивающую уретру.К другим факторам риска относятся:

    Симптомы инфекции простаты различаются в зависимости от типа.

    Острый бактериальный простатит

    Симптомы острого бактериального простатита серьезны и возникают внезапно. Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас возникли:

    . Вы должны сообщить своему врачу, если любой из следующих симптомов длятся дольше нескольких дней:

    • проблемы с мочеиспусканием, начинающиеся или слабые потоки
    • думаю, что у вас ИМП
    • испытывают потребность в частом мочеиспускании
    • испытывают никтурию или потребность в мочеиспускании два или три раза за ночь

    Вы также можете заметить неприятный запах или кровь в моче или сперме.Или почувствуете сильную боль внизу живота или при мочеиспускании. Это могут быть признаки острой инфекции бактериального простатита.

    Хронический бактериальный простатит

    Симптомы хронической инфекции, которая может появляться и исчезать, не так серьезны, как острая инфекция. Эти симптомы развиваются медленно или остаются легкими. Симптомы могут длиться более трех месяцев и включают:

    • жжение при мочеиспускании
    • частое или неотложное мочеиспускание
    • боль в области паха, нижней части живота или нижней части спины
    • боль в мочевом пузыре
    • боль в яичках или половом члене
    • начало проблемы струя мочи или слабая струя
    • болезненная эякуляция
    • ИМП

    Хронический простатит

    Симптомы хронического простатита сходны с симптомами хронического бактериального простатита.Вы также можете испытывать дискомфорт или боль в течение трех или более месяцев:

    • между мошонкой и анусом
    • в центре нижней части живота
    • вокруг полового члена, мошонки или нижней части спины
    • во время или после эякуляции

    См. врач, если у вас есть боль в области таза, болезненное мочеиспускание или болезненная эякуляция.

    Диагноз инфекции простаты основан на вашей истории болезни, медицинском осмотре и медицинских тестах. Ваш врач также может исключить другие серьезные заболевания, такие как рак простаты, во время обследования.Во время медицинского осмотра ваш врач проведет пальцевое ректальное исследование, чтобы проверить вашу простату, и будет искать:

    • выделения
    • увеличенные или болезненные лимфатические узлы в паху
    • опухшая или болезненная мошонка

    Ваш врач также может спросить о ваших симптомах, недавних ИМП и лекарствах или добавках, которые вы принимаете. Другие медицинские тесты, которые могут помочь в вашем диагнозе и плане лечения, включают:

    • общий анализ мочи или спермы на наличие инфекций
    • биопсию простаты или анализ крови на простатоспецифический антиген (ПСА)
    • уродинамические тесты, чтобы узнать, как ваш мочевой пузырь и уретра хранят мочу
    • цистоскопия, чтобы посмотреть на уретру и мочевой пузырь на предмет закупорки

    Ваш врач может также назначить ультразвуковое исследование для более тщательного изучения.Причина поможет определить правильный курс лечения.

    Бактериальный простатит

    Во время лечения ваш врач может порекомендовать вам увеличить потребление жидкости, чтобы помочь избавиться от бактерий. Возможно, вам будет полезно избегать алкоголя, кофеина, кислой или острой пищи.

    При бактериальном простатите вы будете принимать антибиотики или противомикробные препараты в течение шести-восьми недель. Если у вас тяжелая острая инфекция, вам может потребоваться госпитализация. В течение этого времени вы будете получать жидкости и антибиотики внутривенно.

    Хроническая бактериальная инфекция требует не менее шести месяцев приема антибиотиков. Это необходимо для предотвращения повторных инфекций. Ваш врач может также назначить альфа-адреноблокаторы, чтобы помочь мышцам мочевого пузыря расслабиться и уменьшить симптомы.

    Вам может потребоваться операция, если возникла закупорка мочевого пузыря или возникла другая анатомическая проблема. Операция может помочь улучшить отток и задержку мочи за счет удаления рубцовой ткани.

    Хронический простатит

    Лечение хронического простатита зависит от ваших симптомов.Ваш врач назначит антибиотики вначале, чтобы исключить бактериальную инфекцию. К другим лекарствам, помогающим облегчить дискомфорт и боль, относятся:

    • силодозин (Рапафло)
    • нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен и аспирин
    • гликозаминогликан (хондроитинсульфат)
    • миорелаксанты, такие как циклобензаприн32 и клоназепамонаторы

    Альтернативные методы лечения

    Некоторые люди могут получить пользу от:

    Всегда консультируйтесь со своим врачом, прежде чем пробовать дополнительную или альтернативную медицину.Такие лекарства, как добавки и травы, могут взаимодействовать с лекарствами, которые вы уже принимаете.

    Подробнее: Упражнения Кегеля для мужчин »

    Для уничтожения бактерий важно принимать все лекарства, которые прописывает врач. Но бактериальный простатит может повториться даже после приема антибиотиков. Это может быть связано с тем, что антибиотики неэффективны или не уничтожают все бактерии.

    Возможно, вам придется принимать лекарства в течение более длительного периода или попробовать другие. Попросите врача направить вас к специалисту, например, урологу, если у вас рецидивирующий простатит.Они могут провести тест, чтобы определить конкретные бактерии, вызывающие инфекцию. Чтобы собрать эту информацию, ваш врач удалит жидкость из вашей простаты. После выявления бактерий ваш врач может назначить другие лекарства.

    В случае инфекции бактериальный простатит исчезнет при правильном лечении. Хронический простатит может потребовать нескольких различных методов лечения.

    Осложнения острого простатита включают:

    • бактерии в кровотоке
    • образование абсцесса
    • невозможность мочеиспускания
    • сепсис
    • смерть, в крайних случаях

    Осложнения хронического простатита могут включать:

    • затрудненное мочеиспускание
    • сексуальная дисфункция
    • хроническая боль в области таза
    • хроническая боль при мочеиспускании

    Возможно повышение уровня ПСА при инфекции простаты.Уровни обычно возвращаются к нормальному диапазону в течение одного-трех месяцев. После завершения лечения проконсультируйтесь с врачом. Если ваш уровень не снижается, ваш врач может порекомендовать более длительный курс антибиотиков или биопсию простаты для выявления рака простаты.

    Инфекции простаты, даже хронические, не имеют ничего общего с раком простаты. Они также не увеличивают риск рака простаты. Инфекция простаты также не заразна и не вызвана вашим партнером. Вы можете продолжать сексуальные отношения до тех пор, пока не испытываете дискомфорт.

    Поговорите со своим врачом, если вы испытываете симптомы инфекции простаты. Они могут включать дискомфорт при мочеиспускании или боль в паху или пояснице. Лучше всего поставить ранний диагноз, чтобы можно было начать лечение. В некоторых случаях, таких как острый бактериальный простатит, раннее лечение важно для вашего прогноза.

    .

    Смотрите также